Udział kwasu masłowego w etiopatogenezie i leczeniu nieswoistych zapaleń jelit

Udział kwasu masłowego w etiopatogenezie i leczeniu nieswoistych zapaleń jelit

Badania nad rolą i działaniem kwasu masłowego w przewodzie pokarmowym zwierząt i człowieka prowadzone są od ponad 30 lat. Kwas masłowy, zaliczany obok kwasu propionowego i octowego do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short‑chain fatty acids – SCFA), stanowi podstawowe źródło energii dla komórek nabłonka jelitowego – kolonocytów, o czym świadczą wyniki badań Roedigera, opublikowane w 1980 roku i potwierdzone następnie przez wiele innych zespołów naukowców [1].

Całkowite stężenie SCFA w świetle jelita waha się od 60 do 150 mmol/kg, z utrzymywaniem względnie stałych proporcji między nimi, z najmniejszym ilościowym udziałem kwasu masłowego [2]. Jednakże to właśnie ten kwas spośród wszystkich SCFA jest najważniejszym źródłem energii dla kolonocytów, a także stanowi istotny czynnik stymulujący ich wzrost i różnicowanie [3]. Według dostępnych danych fizjologiczne stężenie kwasu masłowego w treści jelita grubego człowieka waha się w granicach 1‑10 mmol/l [4]. Kwas masłowy w przewodzie pokarmowym jest produkowany przez drobnoustroje bytujące w okrężnicy, głównie bakterie fermentujące cukry, czyli Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphera elsdenii i Mitsuokela multiacida. Substratem poddawanym fermentacji przez wymienione bakterie są niestrawne węglowodany złożone i oligomery heksozy o różnym stopniu polimeryzacji, a najbogatszym źródłem są oporna skrobia (częściowo zmielone ziarna zbóż, nasiona, warzywa i skrobia z dużą zawartością amylozy), owies i otręby pszenne [2, 5].

Czysty kwas masłowy z uwagi na niewielką trwałość i nieprzyjemny zapach nie mógł znaleźć szerokiego zastosowania klinicznego, zatem w poszukiwaniach skupiono się na bardziej trwałych, mniej lotnych, ale łatwo dysocjujących do kwasu jego analogach i solach: wapniowych, magnezowych i sodowych. Maślan (w formie zdysocjowanej) jest transportowany ze światła jelita przez błonę komórkową do wnętrza kolonocytów. Należy zaznaczyć, że maślan sodu jest niemal całkowicie metabolizowany w kolonocytach i tylko niewielkie jego ilości mogą przedostawać się do krwiobiegu [6]. Markerem wykorzystania maślanu jako dominującego źródła energii dla komórek błony śluzowej okrężnicy jest ketogeneza. Przemiany do ciał ketonowych dostarczają komórce energii i jednocześnie zapewniają gradient krótkołańcuchowych kwasów korzystny dla ich absorpcji. Teoretycznie maślan może zapewnić 80% niezbędnej kolonocytom energii oraz 5‑10% całkowitej energii organizmu [1, 2]. Obecnie podkreśla się rolę troficzną, proapoptotyczną, cytoprotekcyjną i przeciwzapalną tego dawno poznanego związku o być może istotnej przyszłości w klinice i farmakoterapii.

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, a zwłaszcza kwas masłowy, odgrywają swoją fizjologiczną rolę poprzez bezpośredni wpływ na florę jelitową i błonę śluzową ściany przewodu pokarmowego oraz poprzez wpływ pośredni na inne poza przewodem pokarmowym narządy i tkanki. Skutki jelitowe obejmują: regulację transportu przez nabłonek śluzówki jelita, wpływ na zapalenie i stres oksydacyjny błony śluzowej, wzmocnienie śluzówkowej bariery jelitowej, modulację wrażliwości trzewnej i motoryki jelitowej, zapobieganie transformacji nowotworowej komórek jelita grubego [7]. W próbach klinicznych badane są obecnie efekty maślanu sodu w nieswoistych zapaleniach jelit, zapaleniu zbiornika jelitowego po kolektomii, zanikowym zapaleniu błony śluzowej jelita wyłączonego z pasażu, przewlekłym zapaleniu jelit po radioterapii i chemioterapii, w chorobie uchyłkowej okrężnicy, w czynnościowych zaburzeniach przewodu pokarmowego, jak zespół jelita nadwrażliwego, w infekcjach bakteryjnych i stanach biegunkowych różnego pochodzenia, profilaktyce i supresji raka jelita grubego, a także w chorobach ogólnoustrojowych przebiegających z nasilonym katabolizmem i kacheksją (zwłaszcza nowotworową) oraz w przebiegu procesów zaburzających prawidłową odporność organizmu (immunosupresja, przewlekła steroidoterapia, zespoły niedoboru odporności).

Pozajelitowy wpływ kwasu masłowego jest mniej poznany, pomimo licznych badań in vitro oraz na modelach zwierzęcych, a także w próbach klinicznych u ludzi. Aktualnie badany jest wpływ na hemoglobinopatie, białaczki, chłoniaki, hipercholesterolemię i otyłość u ludzi oraz insulinooporność i zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (badania na zwierzętach) [7], choć ta tematyka nie będzie poruszana w niniejszym opracowaniu.

Rola kwasu masłowego i innych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short‑chain fatty acids – SCFA) w etiopatogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) i choroby Leśniowskiego‑Crohna (ChL‑C), określanych łącznie mianem nieswoistych zapaleń jelit (NZJ), była tematem bardzo wielu badań. Niedobór kwasu masłowego, jako głównego substratu energetycznego kolonocytów i związane z tym upośledzenie szczelności bariery jelitowej, procesów regeneracyjnych i gojenia nabłonka jelitowego leżały u podłoża najwcześniejszych poglądów na rozwój NZJ [1, 2, 8]. W licznych [1, 9], chociaż nie we wszystkich [10] doniesieniach, wykazano upośledzoną beta‑oksydację maślanów w błonie śluzowej okrężnicy w przebiegu WZJG. Przyczyną tego zjawiska może być wrodzony niedobór aktywności niektórych enzymów [11] bądź też niekorzystny wpływ związków siarkowych, których stężenie wzrasta w jelicie zmienionym zapalnie w przebiegu WZJG wskutek zwiększonego odsetka bakterii redukujących siarczany [12]. Wyniki oznaczeń stężenia SCFA w stolcu chorych na NZJ nie są jednoznaczne. Stwierdzano zarówno obniżenie ich poziomu [13], jak i podwyższenie [14] lub brak różnic w porównaniu z osobami zdrowymi [15].

Ciekawych obserwacji dostarczają badania składu mikroflory jelitowej chorych na NZJ. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech jest wyraźny niedobór bakterii należących do grupy Firmicutes, a szczególnie Clostridium coccoides i Clostridium leptum, wśród nich zaś gatunku Faecalibacterium prausnitzii, wykazującego silne działanie przeciwzapalne w doświadczalnych modelach NZJ [16]. Ten przeciwzapalny efekt F. prausnitzii zaobserwowano także u ludzi chorych na ChL‑C, poddanych leczeniu operacyjnemu [17]. Wszystkie wyżej wymienione grupy bakterii są głównymi producentami SCFA, w tym kwasu masłowego. Niedobór tych drobnoustrojów może prowadzić do obniżenia poziomu maślanów i przyczyniać się do rozwoju i podtrzymywania reakcji zapalnych w NZJ. Należy jednak zaznaczyć, że w przeciwzapalnym działaniu omawianych mikroorganizmów rolę odgrywają także mechanizmy niezależne od produkcji kwasu masłowego [18, 19].

Korzystny efekt kwasu masłowego polega także na działaniu immunoregulacyjnym, poprzez zmniejszenie reakcji pobudzenia limfocytów Th1, modulowaniu cząsteczek związanych z prezentacją antygenów, cząsteczek adhezyjnych, a także hamowaniu aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF‑κB i ekspresji cytokin prozapalnych, co wykazano zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i pacjentów z NZJ [20, 21].

Wszystkie te obserwacje były powodem wielu prób klinicznych z zastosowaniem preparatów kwasu masłowego w leczeniu NZJ. Istotnymi przeszkodami są tutaj szybki metabolizm tego związku, jego przykry zapach i trudności w dostarczeniu substancji do dalszych części przewodu pokarmowego, przy zastosowaniu doustnym. Większość bowiem egzogennego kwasu masłowego podanego per os ulega szybkiemu wychwytywaniu i wykorzystaniu przez nabłonek górnej części przewodu pokarmowego, nie docierając do segmentów jelitowych będących najczęstszą lokalizacją zmian zapalnych w przebiegu NZJ [8]. Stąd też zastosowanie kwasu masłowego w postaci wlewek doodbytniczych w dystalnych postaciach WZJG.

W otwartych, nierandomizowanych próbach klinicznych z zastosowaniem wlewek doodbytniczych kwasu masłowego lub mieszaniny SCFA przez okres kilku tygodni wykazano skuteczność tego typu leczenia, ze zmniejszeniem nasilenia wskaźników zapalnych [22, 23]. Wprawdzie po przeprowadzeniu badań kontrolowanych nie wykazano przewagi tych samych preparatów nad placebo [24, 25], to jednak SCFA – w tym kwas masłowy, podawane we wlewkach doodbytniczych okazały się skuteczne w podgrupie chorych z krótkim, trwającym mniej niż 6 miesięcy epizodem zaostrzenia WZJG. Również u chorych, którzy w pierwszej fazie badania otrzymywali placebo i nie odpowiedzieli na leczenie, podanie wlewek z SCFA spowodowało poprawę u 65% badanych [25]. W innej pracy wykazano z kolei, że dodanie kwasu mlekowego do miejscowo podawanych preparatów mesalazyny powodowało istotnie lepsze efekty terapeutyczne w porównaniu z samą mesalazyną [26]. Wydaje się zatem, że miejscowe podawanie kwasu mlekowego i SCFA może być skuteczne u pacjentów z łagodnym, krótko trwającym epizodem aktywnego WZJG. Podkreśla się konieczność przedłużonego kontaktu śluzówki z lekiem, a w związku z tym odpowiednio częste aplikowanie zastosowanego preparatu. Może się to jednak wiązać z gorszą akceptacją tego sposobu leczenia przez pacjentów [27].

W pracy Vernia i wsp. wykazano, że dodanie maślanu sodu do standardowego leczenia mesalazyną poprawia efekty terapeutyczne w WZJG, przy tym jest bezpieczne i pozbawione objawów niepożądanych [28]. Terapia łączona w sposób istotny zmniejszała aktywność choroby mierzoną nasileniem objawów i poprawą obrazu endoskopowego [29].

Jedna z nielicznych prób zastosowania doustnego kwasu masłowego w leczeniu ChL‑C była praca Di Sabbatino i wsp. z 2007 r. Spośród 13 chorych z łagodną i umiarkowaną postacią ChL‑C, leczonych przez 8 tygodni 4 g kwasu masłowego w tabletkach z otoczką ulegającą rozpuszczeniu w pH > 7, 9 (69%) odpowiedziało na terapię, a u 7 (53%) uzyskano remisję choroby (p < 0,05). Jednocześnie wykazano znamienne statystycznie obniżenie wskaźnika CDAI oraz śluzówkowych poziomów NF‑κB i interleukiny 1 beta [30].

Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w zbiorniku jelitowym, wytworzonym po proktokolektomii i zmienionym zapalnie (pouchitis) również powodowało znaczną poprawę i zmniejszenie aktywności zapalnej. Dokonywano tego albo przez stosowanie miejscowe leku, albo przez suplementację diety inuliną, której fermentacja jest źródłem maślanów [31].

Piśmiennictwo
1. Roediger W.E.: Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut 1980; 21: 793‑798.
2. Banasiewicz T., Borycka‑Kiciak K., Dobrowolska‑Zachwieja A., Friediger J., Kiciak A., Krokowicz P., Małecka‑Panas E., Pietrzak P., Rydzewska G., Tarnowski W., Zabielski R.: Kliniczne aspekty zastosowania kwasu masłowego w postępowaniu dietetycznym w chorobach jelit. Przegląd Gastroenterologiczny 2010; 5(6): 329‑334.
3. Rowe W.A., Bayless T.M.: Colonic short‑chain fatty acids: fuel from the lumen? Gastroenterology 1992; 103: 336‑339.
4. Scheppach W., Bartram P., Richter A.: Effect of short‑chain fatty acids on the human colonic mucosa in vitro. J Parenter Enter Nutr 1992; 16: 43‑48.
5. Kotunia A., Pietrzak P., Guilloteau P., Zabielski R.: Kwas masłowy w przewodzie pokarmowym. Przegląd Gastroenterologiczny 2010; 5(3): 117‑122.
6. Vidyasagar S., Bermeyer C., Geibel J.: Role of short‑chain fatty acids in colonic HCO(3) secretion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 288: G1217‑G1226.
7. Sossai P.: Butyric acid: what is the future for this old substance? Swiss Med Wkly 2012; 142: w13596.
8. Banasiewicz T., Borycka‑Kiciak K., Kiciak A., Kotunia A., Pietrzak P., Zabielski R., Krokowicz P.: Kwas masłowy w zapaleniach jelit. Przegląd Gastroenterologiczny 2010; 5(5): 1‑7.
9. Den Hond E., Hiele M., Evenepoel P. et al.: In vivo butyrate metabolism and colonic permeability in extensive ulcerative colitis. Gastroenterology 1998; 115: 584‑590.
10. Allan E.S., Winter S., Light A.M.: Mucosal enzyme activity for butyrate oxidation: no effect in patients with ulcerative colitis. Gut 1996; 38: 886‑893.
11. Santhanam S., Ventkatraman A., Ramakrishna B.S.: Impairment of mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase activity in the colonic mucosa of patients with ulcerative colitis. Gut 2007; 56: 1543‑1546.
12. Pitcher M.C., Cummings J.H.: Hydrogen sulphide: a bacterial toxin in ulcerative colitis? Gut 1996; 39: 1‑4.
13. Vernia P., Caprilli R., Latella G. et al.: Fecal lactate and ulcerative colitis. Gastroenterology 1988; 96: 1564‑1568.
14. Treem W.R., Ahsan N., Shoup M. et al.: Fecal short‑chain fatty acids in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 18: 159‑164.
15. Hove H., Mortensen P.B.: Influence of intestinal inflammation (IBD) and small and large bowel length on fecal short‑chain fatty acids and lactate. Dig Dis Sci 1995; 40: 1372‑1380.
16. Sokol H., Seksik P., Furet J.P. et al.: Low counts of Faecalibacterium prausnitzi in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1183‑1189.
17. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L. et al.: Faecalibacterium prausnitzi is an anti‑inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16731‑16736.
18. Thibault R., Blachier F., Darcy‑Vrillon B. et al.: Butyrate utilization by the colonic mucosa in inflammatory bowel diseases: A transport deficiency. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 684‑695.
19. Radwan P., Skrzydło‑Radomańska B.: Rola mikroflory jelitowej w zdrowiu i chorobie. Gastroenterol Prakt 2013; 2: 1‑11.
20. Segain J.P., de La Bletiere R.D., Bourreille A. et al.: Butyrate inhibits inflammatory responses through NF-κB inhibition: implications for Crohn’s disease. Gut 2000; 47: 397‑403.
21. Di Sabatino A., Morera R., Ciccocioppo R. et al.: Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 789‑794.
22. Breuer R.I., Buto S.K., Christ M.L  et al.: Rectal irrigation with short‑chain fatty acids for distal ulcerative colitis. Preliminary report. Dig Dis Sci 1991; 36: 185‑187.
23. Scheppach W., Sommer H., Kirchner T. et al.: Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 103: 51‑56.
24. Scheppach W. and German‑Austrian SCFA study group. Treatment of distal ulcerative colitis with short‑chain fatty acid enemas. A placebo‑controlled trial. Dig Dis Sci 1996; 41: 2254‑2259.
25. Breuer R.I., Soergel K.H., Lashner B.A. et al.: Short chain fatty acid rectal irrigation for left‑sided ulcerative colitis: a randomized, placebo‑controlled trial. Gut 1997; 40: 485‑491.
26. Vernia P., Annese V., Bresci G. et al.: Topical butyrate improves efficacy of 5‑ASA in refractory distal ulcerative colitis: results of a multicentre trial. Eur J Clin Invest 2003; 3: 244‑248.
27. Van Immerseel F., Ducatelle R., De Vos M. et al.: Butyric acid‑producing anaerobic bacteria as a novel probiotic treatment approach for inflammatory bowel disease. J Med Microbiol 2010; 59: 141‑143.
28. Vernia P., Monteleone G., Grandinetti G. et al.: Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis: randomized, double‑blind, placebo‑controlled pilot study. Dig Dis Sci 2000; 45: 976‑981.
29. Assissi R.F., GISDI Study Group. Combined butyric acid/mesalazine treatment in ulcerative colitis with mild‑moderate activity. Results of a multicentre pilot study. Minerva Gastroenterol Dietol 2008; 54: 231‑238.
30. Di Sabbatino A., Morrera R., Ciccocioppo R., Cazzola P., Gotti P., Gotti S., Tinozzi F.P., Tinozzi S., Corazza G.R.: Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 789‑794.
31. Welters C.F., Heineman E., Thunnissen F.B. et al. Dis Colon Rectum 2002; 45: 621‑627.

Źródło: Fragment artykułu: Skrzydło‑Radomańska B., Radwan P.: Zastosowanie preparatów kwasu masłowego w gastroenterologii. Gastroenetrologia Praktyczna 2013, 4(21), 34-41.