Zespół jelita nadwrażliwego stanowi jedno z częściej występujących schorzeń, rozpoznaje się go u około 20% ludzi. Przed ustaleniem rozpoznania tego zespołu konieczne jest wykluczenie choroby organicznej (chorób nowotworowych, zapalnych i innych), stąd istotną rolę ma dokładna diagnostyka obrazowa i endoskopowa. Do podstawowych dolegliwości zespołu jelita nadwrażliwego należą zaburzenia defekacji, zmiana rytmu wypróżnień, a przede wszystkim bóle brzucha [3, 4].

W leczeniu podstawowe znaczenie ma wyjaśnienie pacjentowi natury dolegliwości, modyfikacje dietetyczne, psychoterapia czy zmiana stylu życia [4]. Leczenie farmakologiczne zespołu jelita nadwrażliwego jest wciąż relatywnie mało skuteczne. W licznych badaniach klinicznych wykazano, iż skuteczność farmakoterapii jest jedynie o około 7-15% wyższa niż skuteczność stosowanego równoczasowo placebo. Najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego są: w postaci z dominacją zaparć – lubiproston i tegaserod; w postaci z dominacją biegunek – probiotyki, najczęściej Bifidobacter infantis, niewchłanialny antybiotyk rifaksymina i alosetron. Dodatkowo stosowane są leki rozkurczowe czy przeciwdepresyjne w celu zmniejszenia dolegliwości bólowych [5-7]. Lista leków, które badane są pod kątem skuteczności w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego, jest oczywiście znacznie dłuższa, wśród nich wymienić można lipazę trzustkową [8], linaclotyd [9], inne probiotyki, jak Lactobacillus LB [3], czy sole kwasu masłowego [6, 10].

Kwas masłowy, czyli butanowy (CH3-CH2-CH2-COOH), to nasycony kwas karboksylowy, który, podobnie jak kwas propionowy i octowy, należy do powszechnie występujących w jelicie grubym krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short chain fatty acids – SCFA). Grupa tych związków, powstających w procesie fermentacji bakteryjnej błonnika w obrębie okrężnicy, stanowi istotne źródło energii dla kolonocytów. Wykazują one działanie troficzne i przeciwzapalne na błonę śluzową jelit [11]. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z zespołem jelita nadwrażliwego z dominacją biegunek stężenie maślanu jest znacząco obniżone [12]. Opinie dotyczące kwasu masłowego i jego roli w zmniejszaniu nasilenia objawów klinicznych, przede wszystkim dolegliwości bólowych, są niejednoznaczne. W modelu doświadczalnym, u szczurów, obserwuje się nadwrażliwość trzewną, mogącą nasilać dolegliwości bólowe; u ludzi zaś, według dostępnych doniesień, zmniejsza nasilenie bólu trzewnego [13] zarówno przy jego bezpośredniej podaży, jak i pośrednio, przez podawanie dużej ilości błonnika (włókien nierozpuszczalnych) [14].

Celem badania było określenie wpływu maślanu sodu – w innowacyjnej postaci dojelitowej – na dolegliwości bólowe, jakość życia oraz wybrane parametry kliniczne pacjentów z zespołem jelita nadwrażliwego.

MATERIAŁ I METODA

Badania miały charakter dwuośrodkowego, randomizowanego badania z użyciem placebo. Prowadzone były po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, na podstawie uchwały nr 26/11 z dnia 13.01.2011 r.

Grupa badana

Grupa zakwalifikowana do badania składała się z 70 osób, mężczyzn i kobiet powyżej 18. roku życia (rozkład płci naturalny, zgodnie ze zgłaszaniem się chorych), leczonych w Poradni Proktologicznej Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu oraz Poradni Proktologicznej Kliniki Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu z rozpoznaniem zespołu jelita nadwrażliwego. Zespół jelita nadwrażliwego rozpoznawano zgodnie z Kryteriami Rzymskimi II, przy czym wszyscy chorzy spełniali równocześnie mniej restrykcyjne, jeśli chodzi o przedział czasowy obserwacji, Kryteria Rzymskie III.

W trakcie badania 4 osoby zrezygnowały bez podania przyczyny (niezgłaszanie się na kolejne wizyty kontrolne). Badanie ukończono u 66 chorych (42 kobiety i 24 mężczyzn), którzy: 1) nie wykazywali zmian morfologicznych w obrębie jelita grubego (wlew kontrastowy jelita grubego i/lub kolonoskopia wykonana w ciągu ostatnich 12 miesięcy); 2) nie mieli aktywnego stanu zapalnego (stany gorączkowe, leukocytoza) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed włączeniem do badań; 3) rozumieli cel i naturę badania, zgadzali się na jego warunki oraz udzielili świadomej pisemnej zgody przed włączeniem do badania; 4) byli fizycznie i umysłowo zdolni do udziału w badaniu.

Dotychczasowe leczenie

Chorzy zakwalifikowani do badania stosowali ustaloną wcześniej indywidualnie farmakoterapię zespołu jelita nadwrażliwego i zgłaszali nadal występowanie dolegliwości określanych jako uciążliwe i dokuczliwe. Farmakoterapia z zastosowaniem jednego lub więcej leków prowadzona była w sposób stały przez minimum 3 miesiące przed włączeniem do badania. Chorzy wyrażali zainteresowanie możliwością włączenia dodatkowego elementu do stosowanej terapii, określając swój obecny stan zdrowia jako nie w pełni satysfakcjonujący. Przed włączeniem do badań, w celu uniknięcia wpływu czynników dietetycznych i/lub farmakologicznych, chorzy zostali poinformowani o konieczności niewprowadzania zmian dietetycznych i farmakologicznych od momentu włączenia do badania przez cały okres jego trwania.

Randomizacja, substancja badana

Chorzy randomizowani byli podczas wizyty „0”. Otrzymywali kolejno oznaczone zestawy zawierające maślan sodu w innowacyjnej postaci dojelitowej (Debutir^®, Polfa Łódź; środek spożywczy o specjalnym przeznaczeniu medycznym) lub analogiczne wizualnie placebo oraz zestawy kwestionariuszy kontrolnych. Zarówno pacjent, jak i lekarz w trakcie wizyty „0” nie wiedzieli, czy wydano preparat maślanu sodu czy placebo. Chorzy zażywali badany preparat w dawce 300 mg dziennie (2 x 1 kapsułkę), analogicznie zażywali placebo 2 x 1 kapsułkę dziennie.

Ocena wyników leczenia

Nasilenie dolegliwości oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej stosowanej do oceny nasilenia objawów zespołu jelita nadwrażliwego (the visual analogue scale for IBS – VAS-IBS), gdzie „0” oznacza najmniejsze z możliwych, a „10” największe z możliwych nasilenie dolegliwości [12]. Oceniano ból brzucha, wzdęcie oraz zaburzenia wypróżnienia (silne parcie, parcia naglące, bolesne parcia). Skala VAS-IBS jest powszechnie przyjętym i zweryfikowanym narzędziem do prostej i porównywalnej oceny nasilenia dolegliwości w tej grupie pacjentów [15].

Częstość występowania dolegliwości oceniano poprzez pytanie zamknięte (odpowiedź „tak” lub „nie”) dotyczące występowania określonych dolegliwości w ciągu ostatniego tygodnia. Chorzy określali obecność/brak: bólu brzucha samoistnego, bólu brzucha po posiłku, bólu brzucha przy defekacji, uczucia parcia na stolec utrzymującego się po wypróżnieniu, obecności śluzu w stolcu, zmianę konsystencji stolca, trudności z wypróżnieniem (zaparcie).

Zmniejszenie dolegliwości bólowych oceniano również za pomocą pytania: „Czy odczuwał Pan/odczuwała Pani wyraźną ulgę dotyczącą dolegliwości bólowych brzucha i związanego z tym dyskomfortu w ciągu ostatniego tygodnia?”. Pytanie miało charakter zamknięty, chory wybierał odpowiedź „nie” lub „tak”.

Wizyty kontrolne

Wszyscy chorzy odbywali 3 wizyty kontrolne. Wizyta kwalifikacyjna, równocześnie rozpoczynająca badanie, obejmowała kwalifikację chorego do badań, ocenę jakości życia przed rozpoczęciem badania, ocenę obecności i nasilenia dolegliwości (w sposób jak powyżej), randomizację, wydanie leku (Debutir^®) lub placebo. Wizyta druga miała miejsce po 4 tygodniach, a wizyta trzecia po 12 tygodniach od włączenia do badania. W trakcie wizyt przeprowadzano ocenę jakości życia przed rozpoczęciem badania oraz ocenę obecności i nasilenia dolegliwości.

Analiza statystyczna

Wyniki badań przedstawiono w skali porządkowej (scores) lub nominalnej (występuje/nie występuje lub nie występuje/czasami występuje/często występuje itd.). Wyniki statystyki opisowej zawierały mediany oraz kwartyle (Q25 i Q75), będące miarami dyspersji i odpowiednikami odchylenia od mediany. Oprócz tych parametrów obliczono tradycyjnie podawane wartości średnie +/– odchylenia standardowe. Różnice między grupami weryfikowano testem nieparametrycznym Manna-Whitneya oraz testem Kruskala-Wallisa z testem Dunna (post hoc test).Korelacje określano jako istotne przy p < 0,05.

WYNIKI

Zarówno grupa pacjentów otrzymujących maślan sodu w innowacyjnej postaci dojelitowej (Debutir^®, n = 34), jak i otrzymująca placebo (n = 32) charakteryzowały się zbliżonym wiekiem, podobnym nasileniem ocenianych cech klinicznych, jak czas trwania schorzenia i rodzaj dolegliwości (brak statystycznie znamiennych różnic). W obydwu grupach stwierdzono znamiennie większy odsetek kobiet, co zgodne jest z kliniką zespołu jelita nadwrażliwego, występującego częściej u kobiet niż mężczyzn.

Założeniem badań była kontynuacja dotychczas stosowanej przez chorych terapii. W badanych grupach stwierdzono najczęstsze stosowanie mebeweryny (19 osób w grupie Debutir^®, 20 osób w grupie placebo), trimebutyny (19 osób w grupie Debutir^®, 20 osób w grupie placebo) i środków poślizgowo-spęczniających ułatwiających oddawanie stolca (20 osób w grupie Debutir^®, 17 osób w grupie placebo). Rzadziej używany był simetikon (13 osób w grupie Debutir^®, 16 osób w grupie placebo) i loperamid (14 osób w grupie Debutir^®, 15 osób w grupie placebo). Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy badanymi grupami w częstości stosowania powyższych leków.

OCENA NASILENIA DOLEGLIWOŚCI (VAS-IBS)

W trakcie badania stwierdzano stopniowe zmniejszanie nasilenia dolegliwości bólowych, wzdęć i zaburzeń wypróżniania. Zmiany te nie były jednak istotne statystycznie, choć należy podkreślić, iż zmniejszenie nasilenia zaburzeń wypróżnienia (p = 0,0598) było bardzo bliskie granicy istotności statystycznej. Dokładne wartości nasilenia badanych objawów przedstawiono w tabeli I.

Tabela I. Ocena nasilenia wybranych dolegliwości w skali VAS w ciągu ostatniego tygodnia poprzedzającego wizytę

Table I. The severity of the some clinical symptoms using VAS score during the last week before visit

Częstość występowania ocenianych dolegliwości znacząco zmniejszyła się w trakcie badania. Po 4 tygodniach obserwacji stwierdzono u chorych znamienne zmniejszenie dolegliwości bólowych w trakcie defekacji (p= 0,0032) oraz bliskie istotności statystycznej zmniejszenie występowania bólu po posiłku (p=0,0968). Po 12 tygodniach leczenia znamiennie zmniejszył się odsetek chorych zgłaszających ból brzucha samoistny, ból brzucha po posiłku, ból brzucha przy defekacji, parcie na stolec po wypróżnieniu, zmianę konsystencji stolca i zaparcie w ciągu ostatniego tygodnia poprzedzającego badanie kontrolne. Jedynym parametrem, którego częstość nie zmieniła się, była obecność śluzu w stolcu. Dokładne wartości częstości występowania badanych objawów przedstawiono w tabeli II.

Tabela II. Ocena częstości występowania wybranych objawów u pacjentów w ciągu ostatniego tygodnia poprzedzającego wizytę. Podana wartość dotyczy odsetka pacjentów, u których oceniane dolegliwości były obecne

Table II. The frequency of the some clinical symptoms using VAS score during the last week before visit. The presented value is the percentage of the patients with occurrence of some clinical symptoms
 

W ocenie występowania dolegliwości bólowych jamy brzusznej metodą jednego pytania stwierdzono znamiennie wyższy odsetek pacjentów podających poprawę w grupie stosującej Debutir^®. Zależność ta była obserwowana zarówno po 4, jak i po 12 tygodniach badania. Wartości liczbowe przedstawiono w tabeli III.

W trakcie badania nie stwierdzono u żadnego z chorych zdarzeń niepożądanych lub innych niekorzystnych działań związanych z zażywaniem maślanu sodu lub placebo. Również po zakończeniubadania nie odnotowano niekorzystnych zdarzeń zdrowotnych wiązanych przez chorych z udziałem w projekcie.

Tabela III. Ocena odsetka pacjentów podających poprawę dotyczącą dolegliwości bólowych jamy brzusznej w ciągu ostatniego tygodnia przed badaniem. (Pytanie: „Czy odczuwał Pan/odczuwała Pani wyraźną ulgę dotyczącą dolegliwości bólowych brzucha i związanego z tym dyskomfortu w ciągu ostatniego tygodnia? ” Odpowiedź: „nie” lub „tak”)

Table III. The percentage of the patients with decreasing of the general abdominal pain during last week before investigation (“Did you have adequate relief of irritable bowel syndrome related abdominal pain or discomfort in the past week?”, the possible answers “no” or “yes”)

DYSKUSJA

Epizody bólowe u chorych z zespołem jelita nadwrażliwego stanowią jedną z najbardziej uciążliwych dolegliwości w tej grupie chorych. Istnieje szereg hipotez tłumaczących powstawanie tego typu dolegliwości. Najczęściej przyjmowano, iż są one związane z zaburzeniami trawienia, fermentacją i dużą ilością gazów prowadzących do wzdęć, mechanicznego napięcia ściany jelita i związanych z tym dolegliwości bólowych. Obecnie wiadomo jednak, iż przyczyną dolegliwości bólowych mogą być zaburzenia przewodnictwa nerwowego, zwłaszcza nadmierna aktywacja przewodnictwa nerwowego jako potencjalna przyczyna bólu trzewnego [16]. Kolejnym czynnikiem wpływającym na występowanie dolegliwości bólowych może być podwyższony poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) i związane z tym zmiany ultrastruktury włókien nerwowych w obrębie błony śluzowej, jak obrzęki struktur komórkowych, głównie mitochondriów [17]. Związek dolegliwości bólowych z funkcją ośrodkowego układu nerwowego mogą potwierdzać doświadczenia dotyczące skuteczności tzw. mindfulness-based treatment. Najczęściej cytowana definicja mindfulness określa go, jako szczególny rodzaj uwagi: świadomej, nieosądzającej i skierowanej na bieżącą chwilę [18]. Mindfulness jest czasem tłumaczony w języku polskim, jako uważność lub uważna obecność. Wyniki leczenia z zastosowaniem tej formy terapii są porównywalne z leczeniem farmakologicznym [19].

Nasilenie badanych dolegliwości klinicznych, jak ból brzucha, wzdęcia czy problemy z defekacją, było u badanych przez nas chorych zbliżone do wartości podawanych przez innych autorów badań prowadzonych w populacji europejskiej [20]. Stosunkowo wysokie wartości skali VAS-IBS należy wiązać ze specyfiką badanej grupy chorych. Byli to pacjenci, którzy aktywnie szukają pomocy w ośrodkach klinicznych, należy więc przyjąć, iż dolegliwości związane z zespołem jelita nadwrażliwego w znacznym stopniu utrudniają im, czy nawet uniemożliwiają normalne funkcjonowanie. W grupie pacjentów stosujących poza standardowym leczeniem maślan sodu, zauważono zmniejszenie nasilenia ocenianych objawów klinicznych. Wartości te jednak nie były znamienne statystycznie, jedynie w przypadku zaburzeń wypróżniania obserwowane różnice były bliskie wartości istotnych statystycznie.

Odmiennie wyglądała natomiast częstość występowania szeregu ocenianych objawów. Po 4 tygodniach stwierdzono istotne zmniejszenie liczby pacjentów podających występowanie dolegliwości bólowych brzucha przy defekacji i bliskie istotności statystycznej zmniejszenie liczby pacjentów zgłaszających ból brzucha po posiłku. Kontynuacja leczenia przez kolejne 8 tygodni przyniosła zmniejszenie częstości występowania niemal wszystkich badanych objawów klinicznych.

Uwagę zwraca znaczne zmniejszenie częstości występowania wszystkich form dolegliwości bólowych (ból samoistny, ból po jedzeniu, ból przy defekacji), znamiennie statystycznie po 3 miesiącach kuracji. Obserwacja ta wydaje się potwierdzać wyniki wcześniejszych badań, wykazujących, iż maślan sodu wpływa korzystnie na zmniejszenie nadwrażliwości receptorów jelitowych, co prowadzi do zmniejszenia amplitudy ciśnienia śródjelitowego [21]. Maślan sodu może również poprawiać  efektywność motoryczną jelita grubego, co wpływa korzystnie na kurczliwość mięśniówki okrężnej i reguluje neuroprzekaźnictwo jelitowe, szczególnie w przypadku spowolnionej perystaltyki [22].

Badany przez nas maślan sodu jest jednym z niezbędnych elementów homeostazy jelitowej, koniecznych dla prawidłowego przebiegu procesów regeneracji i odnowy nabłonka błony śluzowej jelit. Coraz częściej obserwuje się jednak spadek poziomu endogennego kwasu masłowego, co związane jest z szeregiem patologii w obrębie jelita grubego [11], zarówno natury morfologicznej, jak i czynnościowej. Suplementacja doustna kwasu masłowego czy też jego soli, stwarza jednak wiele problemów. Najważniejszym – z punktu widzenia pacjenta – jest specyficzny, wyraźnie niemiły smak i zapach kwasu masłowego. Problemem farmakokinetycznym pozostaje szybkie wchłanianie kwasu masłowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego, powodujące, że nie dociera on praktycznie do jelita grubego. Stosowany przez nas w badaniu preparat Debutir^® charakteryzuje się powolnym uwalnianiem kwasu masłowego na całym odcinku przewodu pokarmowego, w tym w jelicie grubym, oraz brakiem nieprzyjemnych wrażeń smakowo-zapachowych. Na podstawie obserwacji skuteczności działania, jak i opinii pacjentów wydaje się, iż preparat Debutir^® stanowi optymalną formę podawania kwasu masłowego.

Przy ocenie skuteczności suplementacji kwasem masłowym, jako dodatku do standardowo stosowanej terapii, należy wziąć pod uwagę specyfikę badanej grupy. W przyjętym przez nas modelu badania utrzymano stosowane przez chorych standardowe leczenie zespołu jelita nadwrażliwego. Mimo nie w pełni satysfakcjonujących wyników, była ona przyjęta przez chorych i często określana jako „konieczny wybór” – jej stosowanie nie dawało w pełni satysfakcjonującej poprawy, próby  jednak odstawienia czy zmiany prowadziły często do szybkiego nasilenia objawów. Zastosowany przez nas model wydaje się dobrze odzwierciedlać problemy codziennej praktyki klinicznej, zwłaszcza w warunkach leczenia w poradni, związane z leczeniem chorych z zespołem jelita nadwrażliwego. Zazwyczaj bowiem mamy do czynienia z chorym o wieloletnim przebiegu choroby i pewną przyjętą, indywidualnie wypracowaną, formułą farmakoterapii. Pacjenci zgłaszają się nie tyle w celu rewolucyjnej zmiany stosowanego leczenia, co raczej jego modyfikacji i poprawy skuteczności. Stosowany preparat maślanu sodu, zweryfikowany w modelu z zastosowaniem placebo, wydaje się doskonale spełniać kryteria dodatkowego, wspomagającego leczenia. Jest preparatem bezpiecznym, dobrze tolerowanym, działającym przez odtworzenie fizjologicznej homeostazy jelitowej.

W poprzednio publikowanych wynikach badań wykazano, iż maślan sodu poprawia jakość życia u chorych stosujących go jako uzupełnienie standardowej terapii, bez względu na stosowane w niej leki. Prezentowane powyżej wyniki wykazują, iż maślan sodu znamiennie zmniejsza częstość występowania uciążliwych dla chorego objawów klinicznych, takich jak dolegliwości bólowe oraz zaburzenia defekacji. Efekt maślanu jest szczególnie widoczny przy terapii długotrwałej, trwającej przez okres co najmniej 3 miesięcy.