Alweryna hamuje aktywność enzymu fosfodiesteraz, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP i dalszej kaskady wewnątrzkomórkowej reakcji, której efektem jest rozkurcz komórki mięśniowej. Działanie alweryny jest wielotorowe. Poza wzrostem stężenia cAMP powoduje blokadę kanałów wapniowych typu L w komórkach mięśni gładkich, przez co zapobiega napływowi jonów Ca+2 do komórki mięśniowej, a tym samym przeciwdziała skurczowi mięśni. Powoduje to poprawę motoryki jelit. Alweryna ma również zdolność wiązania się z receptorami serotoninowymi (antagonista receptorów 5‑HT‑1A), które umieszczone są na błonie komórkowej neuronów i niektórych innych komórek, m.in. mięśni gładkich. To działanie antynocyceptywne redukuje ból pochodzenia trzewnego. Cytrynian alweryny działa zarówno na motorykę podstawową, jak i stymulowaną przez układ autonomiczny (hamuje wpływ na układ współczulny – efekt parasympatykolityczny, atropinopodobny) [1]. Działanie to dotyczy głównie mięśni gładkich, zwłaszcza przewodu pokarmowego, układu moczowego i macicy. Lek nie wykazuje działań charakterystycznych dla atropiny, może być więc stosowany u chorych na jaskrę i rozrost gruczołu krokowego. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ulega szybkiej przemianie do aktywnych farmakologicznie metabolitów. Czas, po którym uzyskujemy maksymalny efekt leczniczy, to 0,5‑1,5 godz., a czas działania to 3‑4 godz. Nie wpływa na sprawność psychofizyczną. Jako lek rozkurczowy alweryna może być także stosowana w chorobie uchyłkowej jelita grubego.
Patofizjologia zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego
Patofizjologia zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Kluczową rolę w patogenezie chorób odgrywają zaburzenia procesów regulacyjnych w zakresie osi mózgowo‑jelitowej (mózgowo‑trzewnej) i związana z nimi zmieniona reaktywność motoryczna przewodu pokarmowego oraz nadwrażliwość trzewna [2‑5]. Bezpośredni wpływ na funkcjonowanie komórek efektorowych błony śluzowej mięśni i naczyń przewodu pokarmowego ma jelitowy układ nerwowy (enteric nervous system − ENS). Pełni on szczególną rolę w regulacji motorycznych, sensorycznych, a także immunologicznych funkcji przewodu pokarmowego. Charakteryzuje się znaczną autonomią, jest nazwany mózgiem jelitowym [3]. W jego obrębie wyróżniono 3 kategorie neuronów: czuciowe, ruchowe i pośrednie. Pod względem uwalnianych neuroprzekaźników wyróżnia się neurony adrenergiczne, cholinergiczne oraz neurony nieadrenergiczne i niecholinergiczne (NANC). Zidentyfikowano ok. 30 substancji mogących pełnić funkcje neuroprzekaźników układu NANC. Do tej grupy neuronów należą m.in. neurony serotoninergiczne produkujące serotoninę, purynergiczne wytwarzające trójfosforan adenozyny (ATP) i inne puryny oraz neurony peptydergiczne, uwalniające neuropeptydy (enkefalinę, somatostatynę, naczynioruchowy peptyd jelitowy − VIP). Innym zjawiskiem leżącym u podstaw wielu zaburzeń czynnościowych jest nadwrażliwość trzewna [6, 7, 8, 9]. Jest ona wynikiem zaburzonego powstawania, przekazywania i analizy czuciowych bodźców trzewnych oraz nieprawidłowej odpowiedzi na te bodźce. Na poziomie mechanoreceptorów może dojść do nadwrażliwości zakończeń czuciowych włókien nerwowych w ścianie jelit w związku ze wzmożoną produkcją neuroprzekaźników (serotonina, substancja P) oraz uwalnianiem mediatorów zapalnych z komórek tucznych. Trzecią typową cechą chorób czynnościowych układu pokarmowego, obok nadwrażliwości trzewnej i zaburzeń mechanizmów regulujących w zakresie osi mózgowo‑jelitowej, jest zmieniona aktywność motoryczna. Klasyczną jednostką chorobową, w której występują 3 ww. czynniki, jest zespół jelita nadwrażliwego [10, 11, 12].
Zastosowanie cytrynianu alweryny w leczeniu chorób czynnościowych przewodu pokarmowego
W celu łagodzenia objawów zespołu jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome – IBS) stosuje się różnorodne grupy leków: rozkurczowe, prokinetyczne, niskie dawki trójpierścieniowych leków antydepresyjnych (amitryptylina, dezypramina), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, paroksetyna), leki przeczyszczające i przeciwbiegunkowe. W przeglądzie systematycznym podkreślono ograniczoną skuteczność obecnie dostępnych terapii IBS w Europie [13]. Przedkliniczne badania farmakologiczne wykazały korzystne działanie alweryny na motorykę i wrażliwość jelit [14, 15, 16]. Jako selektywny inhibitor receptora 5‑HT 1A cytrynian alweryny hamuje nadwrażliwość odbytnicy wywołaną przez serotoninę [17]. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowaną placebo, zaprojektowane przez Wittmanna i wsp., z uwzględnieniem obowiązujących zaleceń Komitetu Rzymskiego, wykazało znacznie większą skuteczność cytrynianu alweryny w połączeniu z dimetykonem/simetykonem niż placebo w łagodzeniu bólów brzucha lub dyskomfortu u pacjentów z IBS [18, 19]. Także w badaniu, które przeprowadzili Hungin i wsp., wykazano znaczne poprawienie komfortu życia w zakresie bólów brzucha lub dyskomfortu i wzdęć brzucha po zastosowaniu cytrynianu alweryny z dimetykonem/simetykonem [20]. Poynard i wsp. w swojej metaanalizie oceniającej skuteczność leków rozkurczowych (alweryna) wskazują na ponad 50% poprawę w odczuwaniu bólów brzucha [21]. W ostatnim czasie badacze zaburzeń czynnościowych zastanawiają się nad strategią leczenia rozkurczowego w IBS. Czy ma to być leczenie na żądanie czy leczenie ciągłe. Ducrotte i wsp. na podstawie przeprowadzonych randomizowanych badań wskazują na lepsze rezultaty leczenia wg schematu na żądanie [1]. Innym plusem tej terapii jest strona ekonomiczna.
Zjawisko, które wskazuje na psychogenną etiologię dolegliwości zniekształca ocenę leczenia farmakologicznego w IBS. Wysoki efekt terapeutyczny placebo powoduje trudności w uzyskaniu znamiennej statystycznie przewagi leczenia za pomocą środków farmakologicznych. Pomimo to Mitchell i wsp. w randomizowanym badaniu porównującym działanie alweryny z placebo wykazali lepszy efekt leczenia za pomocą alweryny niż placebo. Ustąpienie dolegliwości w grupie chorych stosujących alwerynę wystąpiło u ponad połowy badanych. Badanie to dowodzi, iż alweryna jako przedstawiciel leków rozkurczowych powinna być stosowana w leczeniu IBS jako lek pierwszego rzutu [22]. Do podobnych wniosków doszli Patel i wsp. na podstawie swojej metaanalizy [23].
Inny problem stanowi pytanie, czy lepiej stosować cytrynian alweryny jako lek prosty, czy złożony z lekiem przeciwwzdęciowym. Ze względu na złożoność objawów i ich różny stopień nasilenia, co zależy od indywidualnych predyspozycji danego pacjenta, wydaje się, iż lepszym rozwiązaniem jest stosowanie leków prostych, pozwalające na indywidualny dobór dawki poszczególnych leków w zależności od wiodących objawów.
Jako lek rozkurczowy preparat alweryny znalazł zastosowanie w leczeniu chorób przewodu pokarmowego, takich jak: czynnościowe choroby przewodu pokarmowego (IBS), stany skurczowe jelit (kolki jelitowe), stany skurczowe dróg żółciowych (kamica żółciowa), a także ostra faza zapalenia uchyłków jelita grubego. Poza przewodem pokarmowym cytrynian alweryny znalazł zastosowanie w leczeniu objawowym stanów skurczowych macicy (bolesne miesiączkowanie) oraz stanów skurczowych dróg moczowych (kamica nerkowa).
