Charakterystyka i patogeneza świądu skóry w chorobach wątroby

Charakterystyka i patogeneza świądu skóry w chorobach wątroby
Świąd jest definiowany jako nieprzyjemne odczucie prowadzące do drapania się. Świąd nie jest, jak wcześniej sądzono, rodzajem bólu podprogowego, ale różnym od bólu rodzajem czucia powierzchniowego, które jest przewodzone do ośrodkowego układu nerwowego odrębnymi drogami nerwowymi. Ze względu na mechanizm powstawania wyróżnia się świąd: 1) powstający w wyniku pobudzenia zakończeń nerwowych w skórze przez mediatory świądotwórcze (pruryceptywny), 2) powstający w wyniku uszkodzenia neuronów biorących udział w przekaźnictwie sygnału świądowego (neuropatyczny), 3) indukowany przez mediatory świądotwórcze w ośrodkowym układzie nerwowym, bez towarzyszącego uszkodzenia dróg nerwowych (neurogenny) oraz 4) psychogenny.

W niektórych przewlekłych chorobach pojawia się świąd skóry, którego przyczyny są złożone, lecz nie wynikają z obecności zmian skórnych. Takimi niedermatologicznymi chorobami, odpowiedzialnymi za świąd skóry są przewlekła niewydolność nerek, cukrzyca, chłoniaki oraz przewlekłe choroby wątroby o charakterze cholestatycznym. Zmiany skórne pod postacią zdarć naskórka (przeczosów), zapalenia mieszków włosowych lub pogrubienia skóry (lichenifikacji) są wyłącznie następstwem urazów mechanicznych spowodowanych drapaniem. Zadrapania mogą być przyczyną infekcji i blizn.

Uporczywy świąd skóry jest przyczyną znacznego pogorszenia jakości życia, głównie z powodu deficytu snu i zaburzeń emocjonalnych. Wielu pacjentów uważa, że intensywny świąd jest trudniejszy do zniesienia niż silny ból, dlatego bywa czasami przyczyną prób samobójczych. Ponadto możliwości likwidacji świądu skóry są znacznie mniejsze niż w przypadku bólu.

Świąd skóry jest odczuciem subiektywnym, które nie może być poddane ilościowemu pomiarowi. Do wnioskowania o skuteczności nowych leków przeciwświądowych konieczna jest jednak ocena nasilenia świądu. Służy do tego wizualna skala analogowa, która sprawdziła się w pomiarach nasilenia bólu. Nasilenie świądu ocenia się też za pomocą przenośnego urządzenia rejestrującego czynność drapania, którego zasadniczą częścią jest element piezolektryczny przytwierdzony do paznokci i generujący w przypadku wibracji impuls elektryczny.

Charakterystyka świądu skóry w chorobach wątroby
Świąd skóry jest związany z przewlekłą cholestazą. Występuje regularnie i jest szczególnie nasilony w przypadku cholestazy wewnątrzkomórkowej, której przyczyną są zaburzenia w wytwarzaniu żółci, a konsekwencją gromadzenie się kwasów żółciowych w obrębie hepatocytów. Świąd jest objawem stałym w niektórych chorobach wieku dziecięcego, takich jak choroba Alagille’a oraz 3 podtypy postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC). Świąd skóry występuje też regularnie u chorych z łagodną nawracającą cholestazą wewnątrzwątrobową (benign reccurent intrahepatic cholestasis – BRIC) oraz wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych. U chorych z pierwotną marskością żółciową wątroby (primary biliary cirrhosis – PBC) świąd skóry po 10 latach od rozpoznania choroby występuje z częstością 70‑80% [1]. Objaw ten występuje w 20‑40% przypadków pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC) i u ok.  45% chorych z rakiem dróg żółciowych [1]. W marskości wątroby i przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C świąd skóry pojawia się w 5‑7% przypadków. W chorobach tych może bowiem występować komponenta cholestatyczna, która w przypadku zakażenia HCV wynika z potencjału tego wirusa do namnażania i uszkadzania komórek nabłonkowych małych przewodów żółciowych.

Świąd skóry nie jest objawem, który wykazuje korelację z zaawansowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie. Może on pojawiać się na wczesnych etapach chorób wątroby, czasem na długo przed ich rozpoznaniem, i zwykle słabnie w okresie schyłkowym marskości. Świąd może dotyczyć całego ciała lub jego fragmentów, głównie dłoni i stóp. Ulega nasileniu porą nocną. Część pacjentek z PBC skarży się na większe nasilenie świądu przed menstruacją lub po posiłku [2]. Czynnikiem łagodzącym świąd jest niska temperatura.

Patogeneza świądu skóry
Bodźce świądogenne są przewodzone z wolnych zakończeń nerwowych włókien C do ośrodkowego układu nerwowego poprzez boczne części tylnych korzeni rdzeniowych oraz nerwy czaszkowe. Impuls dociera początkowo do ośrodków podkorowych, gdzie zostaje wygaszony lub przesłany do kory mózgu i wówczas jest odczuwany jako świąd, wyzwalający odruch drapania. Znanymi mediatorami świądu w chorobach niezwiązanych z cholestazą są histamina, serotonina, pochodne kinin, prostaglandyny oraz neuropeptydy. Mediatory świądu skóry związanego z chorobami wątroby są słabo poznane. Niektóre substancje mogą modyfikować reakcję świądową i należą do nich kwasy żółciowe oraz metabolity progesteronu. Te ostatnie odgrywają istotną rolę u ciężarnych z wewnątrzwątrobową cholestazą.

Ostatnio opisano skórne receptory TGR5, których stymulacja wywołuje uczucie świądu [3]. Dotychczas nie zidentyfikowano pojedynczego czynnika świądogennego (pruritogenu). Podejrzewa się, że substancja taka jest wytwarzana w chorej wątrobie. Ostatnio zwraca się uwagę na potencjalne znaczenie świądogenne kwasu lizofosfatydylowego (LPA), który uwalniany jest z lizofosfatydylocholiny pod wpływem autotaksyny.

U pacjentów z chorobami cholestatycznymi stężenie surowicze LPA jest zwiększone wyłącznie w przypadku występowania świądu, a aktywność autotaksyny koreluje z nasileniem świądu skóry [4]. Nie wyprodukowano jeszcze leków zmniejszających stężenie LPA.

Przez wiele lat winą za świąd skóry obarczano kwasy żółciowe, których stężenie surowicze w chorobach wątroby jest znacznie zwiększone. Argumentami na rzecz tej hipotezy były: obecność świądu po śródskórnym wstrzyknięciu kwasów żółciowych oraz przeciwświądowe efekty cholestyraminy, która wiąże w obrębie przewodu pokarmowego kwasy żółciowe, zapobiegając ich wstecznemu wchłanianiu jelitowemu. Istnieje jednak wiele argumentów negujących najważniejsze znaczenie kwasów żółciowych w patogenezie świądu skóry. Istotnym argumentem jest brak korelacji między nasileniem świądu skóry a stężeniem surowiczym kwasów żółciowych. Świąd skóry nie pojawia się też w ostrej niewydolności wątroby, w której stężenie kwasów żółciowych jest zwiększone. Z kolei colesevelam, który jest żywicą jonowymienną wykazującą 7‑krotnie większe powinowactwo do kwasów żółciowych niż cholestyramina, w badaniu kontrolowanym nie miał wpływu na nasilenie świądu skóry [5]. Ponadto świąd skóry jest często występującym niepożądanym objawem podczas stosowania kwasu obeticholowego, który jest agonistą jądrowego receptora farnezoidu X, zmniejszającym syntezę wątrobową kwasów żółciowych.

Ważną rolę w patogenezie świądu skóry u pacjentów z chorobami cholestatycznymi odgrywa zwiększona aktywność endogennego układu opioidowego. Pobudzenie opioidowych receptorów mózgowych typu mu wywołuje świąd skóry, a receptorów typu kappa łagodzi ten objaw. Dowodem na zwiększoną aktywność układu opioidowego w cholestazie są zwiększone stężenia enkefalin i endorfin we krwi obserwowane zarówno u chorych z zespołami cholestatycznymi, jak i u zwierząt z podwiązanym przewodem żółciowym [6]. Poza tym zwierzęta z żółtaczką cholestatyczną wykazują wyższy próg odczuwania bólu [7]. Z kolei zablokowanie czynności układu opioidowego metodami farmakologicznymi prowadzi do występowania objawów „wycofania aktywności układu opioidowego”, co w przypadku nadmiernie aktywnego układu przypomina objawy obserwowane po nagłym odstawieniu opiatów u osoby od nich uzależnionej.

Układ serotoninergiczny jest powiązany z układem opioidowym, na co wskazują badania fizjologiczne i farmakologiczne, jednak mechanizmy zależności między oboma układami nie zostały do końca wyjaśnione. Dotychczasowe obserwacje kliniczne i eksperymentalne przemawiają za istotną rolą serotoniny w mechanizmach nocycepcji, bowiem trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają działanie przeciwbólowe. Z kolei leki opioidowe, takie jak fentanyl, metadon lub tramadol wywierają też efekty serotoninergiczne spowodowane łagodnym hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny [8].

Piśmiennictwo

1. Bunchorntavakul C., Reddy K.R.: Pruritus in chronic cholestatic liver disease. Clin Liver Dis 2012, 16, 331‑46.
2. Bergasa N.V.: Update of the treatment of the pruritus of cholestasis. Clin Liver Dis 2008, 12, 219‑34.
3. Cipriani S., Renga B., D’Amore C., Simonetti M., De Tursi A.A., Carino A. i wsp.: Impaired itching perception in murine models of cholestasis is supported by dysregulation of GPBAR1 signaling. PLoS One. 2015 Jul 15;10 (7): e0129866. doi: 10.1371/journal.pone.0129866.
4. Kremer A.E., van Dijk R., Leckie P., Schaap F.G., Kuiper E.M., Mettang T. i wsp.: Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions. Hepatology 2012, 56, 1391‑94.
5. Kuiper E.M., van Erpecum K.J., Beuers U., Hansen B.E., Thio H.B., de Man R.A. i wsp.: The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cholestatic pruritus: results of a double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial. Hepatology 2010, 52, 1334‑40.
6. Marzioni M., Svegliati Baroni G., Alpini G., Benedetti A.: Endogenous opioid peptides and chronic liver disease: from bedside to bench. J Hepatol 2007, 46, 583‑6.
7. Hasanein P., Parviz M., Keshavarz M., Javanmardi K., Allahtavakoli M., Ghaseminejad M.: Modulation of cholestasis‑induced antinociception in rats by two NMDA receptor antagonists: MK‑801 and magnesium sulfate. Eur J Pharmacol 2007, 12, 123‑7.
8. To T.H., Clark K., Lam L., Shelby‑James T., Currow D.C.: The role of ondansetron in the management of cholestatic or uremic pruritus – a systematic review. J Pain Symptom Manage 2012, 44, 725‑30.

Źródło: Fragment artykułu: Hartleb M.: Świąd skóry w przewlekłych chorobach wątroby. Gastroenterologia Praktyczna 2015, 4 (29), 43-48.