Etiopatogeneza
Przyczyną choroby są mutacje opisanego w 1989 r. genu CFTR (MIM: 219700), odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego. Gen ten jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 7. Dotychczas opisano prawie 2500 mutacji tego genu. CFTR jest kanałem chlorkowym zależnym od cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cAMP), zlokalizowanym na szczytowej powierzchni komórek nabłonka wydzielniczego, który występuje w drogach oddechowych, przewodzie pokarmowym, układzie rozrodczym, gruczołach potowych i gruczołach zewnątrzwydzielniczych (trzustka, ślinianki). Defekt genu CFTR powoduje nieprawidłową funkcję lub brak białka CFTR, co prowadzi do zaburzenia transportu chloru, wzrostu wchłaniania sodu i wody, a w konsekwencji do zagęszczenia i wzrostu lepkości wydzieliny z gruczołów. Organizm chorego produkuje lepki śluz, który czopując przewody, zaburza funkcjonowanie wszystkich narządów, w których występują gruczoły śluzowe, przede wszystkim układu oddechowego, trzustki, wątroby i układu rozrodczego.
Rodzina mutacji w genie CFTR nie jest jednolita. Wyróżnia się sześć klas mutacji, które różnie wpływają na kanał chlorkowy. Najczęściej są to mutacje punktowe, typu missens (40%). Najczęstsza, odpowiadająca za blisko 80% przypadków choroby w Europie, jest mutacja ΔF508 (del508), występująca u tych chorych w co najmniej jednym allelu. Jej częstość jest jednak różna nawet w Europie i waha się w granicach 40-60% na południu Europy (Włochy, Hiszpania, Grecja) do 83% w Danii. Różnorodne objawy kliniczne i ich nasilenie zależą m.in. od rodzaju mutacji i wynikają z dysfunkcji gruczołów wydzielania zewnętrznego.
Objawy kliniczne
Mukowiscydoza ma trzy główne manifestacje kliniczne. Dominująca jest postać płucna, czyli przewlekła, postępująca choroba oskrzelowo‑płucna, i postać mieszana, czyli płucno-brzuszna, postępująca choroba oskrzelowo-płucna z towarzyszącymi objawami ze strony przewodu pokarmowego. W drogach oddechowych w następstwie zalegania wydzieliny i nawracających zakażeń bakteryjnych rozwija się przewlekły proces zapalny, który prowadzi do uszkodzenia ścian oskrzeli i do włóknienia miąższu płuc. Najrzadszą postacią mukowiscydozy jest izolowana postać brzuszna. U chorych dominują objawy ze strony układu oddechowego, trzustki, wątroby i układu rozrodczego. Badania związku między klasami mutacji a objawami klinicznymi wykazały zróżnicowany stopień korelacji genotyp – fenotyp. Dotychczas najsilniejszy związek wykazano między genotypem a czynnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki i związane z tym objawy kliniczne, w tym biegunka tłuszczowa, to najczęstsze symptomy choroby ze strony przewodu pokarmowego. U większości chorych niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki ujawnia się w ciągu pierwszego roku życia. Nieleczona prowadzi do niedożywienia, a w konsekwencji do wyniszczenia. Część objawów, które towarzyszą niewydolności, wynika z niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, E, D, K) oraz niedoboru makro- i mikroelementów (np. cynku).
U ok. 1/3 pacjentów ze zwłóknieniem torbielowatym trzustki > 25. roku życia ujawnia się cukrzyca, która rozwija się zarówno z powodu niedoboru insuliny, jak i w mechanizmie insulinooporności.
Bardzo rzadko natomiast (zaledwie w kilku procentach), wbrew powszechnej opinii, chorzy z mukowiscydozą rozwijają zapalenie trzustki. Zapalenia trzustki rozwijają się często u nosicieli mutacji w genie CFTR (heterozygot) i jako czynnik ryzyka zwiększają szansę zachorowania na ostre zapalenie trzustki (OZT). U homozygot, czyli chorych, również istnieje ryzyko rozwoju OZT, ale jest ono nieznacznie większe od ryzyka populacyjnego. Objawy kliniczne ze strony układu pokarmowego przedstawiono poniżej.
Objawy kliniczne mukowiscydozy ze strony przewodu pokarmowego
| Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki – 87-95% |
| Refluks żołądkowo-przełykowy – 35-81% |
| Cukrzyca – 32% |
| Zaparcie – 47% |
| Stłuszczenie wątroby – 25-60% |
| Niedożywienie – 25-58% |
| Niedrożność smółkowa – 20% |
| Wypadanie odbytnicy – 20% |
| Cholestaza wewnątrzwątrobowa – 6-25% |
| Kamica żółciowa –15% |
| Marskość żółciowa wątroby – 2-15% |
| Zapalenie trzustki – 2% |
Źródło: Fragment: Oracz G.: Mukowiscydoza [w:] A. Mądro, R. Talar-Wojnarowska (red.), Choroby trzustki w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Czelej 2022, s. 407-416.
