Cukrzyca typu 2 występuje u 37% chorych z marskością wątroby – 5 razy częściej niż u osób bez marskości. Chorzy z marskością wątroby i cukrzycą mają większe ryzyko powikłań wątrobowych i zgonu niż pacjenci z marskością, ale bez cukrzycy. Podobnie ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby wśród chorych z cukrzycą jest większe niż w populacji ogólnej (wynosi 2,5) i jest ono wyższe niż ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą (wynoszące 1,3). Z tego względu istotne jest zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób wątroby u pacjentów z cukrzycą.
Korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem metforminy u chorych z marskością wątroby i cukrzycą podlegają ciągłej dyskusji. Istnieją dane sugerujące, że metformina może hamować karcynogenezę w wątrobie – zaobserwowano bowiem mniejszą częstość raka wątrobowokomórkowego u chorych z marskością i cukrzycą. Korzystne jej działanie wykazano również w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), m.in. zaobserwowano, iż metformina zapobiega i zmniejsza stłuszczenie wątroby oraz zapalenie w badaniach doświadczalnych. Z drugiej strony w chwili rozpoznania marskości wątroby metformina jest często odstawiana z obawy o zwiększone ryzyko niekorzystnego jej wpływu u chorych z niewydolnością funkcji wątroby, m.in. występowanie kwasicy mleczanowej. Ryzyko jej wystąpienia u chorych z cukrzycą szacuje się na 0,03-0,5 przypadku na 1000 pacjento-lat, jednak ryzyko to jest podobne wśród osób z cukrzycą niestosujących metforminy. W literaturze opisane przypadki kwasicy mleczanowej dotyczyły jedynie chorych z marskością nadużywających alkoholu.
Autorzy postawili sobie za cel odpowiedź na pytanie, czy zaprzestanie stosowania metforminy po rozpoznaniu marskości wątroby wpływa na przeżycie chorych ze współwystępującą cukrzycą. Do badania włączono 250 pacjentów z rozpoznaniem marskości wątroby w latach 2000-2010 przyjmujących w momencie zdiagnozowania marskości metforminę. Następnie określono przeżycie w grupie chorych kontynuujących stosowanie leku (przez co najmniej 3 miesiące od rozpoznania, 172 pacjentów) w porównaniu z chorymi, u których zaprzestano podawania metforminy (78 pacjentów). Kryteria wyłączenia obejmowały: wywiad choroby nowotworowej, niekompletne dane, wiek < 18 r.ż., zaprzestanie stosowania metforminy przed rozpoznaniem marskości, rozpoczęcie podawania metforminy po rozpoznaniu marskości.
Główne wyniki:
Średnia wieku wynosiła 61,2 roku; 56,8% (n = 142) pacjentów stanowili mężczyźni. Niewydolność wątroby w stopniu A Child-Pough miało 73,3% pacjentów. Biorąc pod uwagę etiologię: NASH – 56,8%; alkoholowa choroba wątroby – 11,6%, HCV – 12%, HBV – 2,4%, inne i nieznane około 17%. Przyczyny zaprzestania podawania metfominy w podgrupie chorych z marskością: rozpoznanie marskości u 78%, problemy z poziomem glikemii u 5 pacjentów, podwyższone stężenie kreatyniny u 3 chorych, biegunka u 2 chorych, włączenie insulinoterapii u 2 chorych, choroba serca (1 chory) i nieznana przyczyna (2 osoby). Porównując dane demograficzne obu grup, nie stwierdzono różnic znamiennych, biorąc pod uwagę: wiek chorych, płeć, etiologię, rasę, BMI, parametry krzepnięcia, α-fetoproteiny, hemoglobiny glikowanej (HBA1c), glikemię na czczo. Natomiast, co nie jest zaskoczeniem, w grupie kontynuującej metforminę więcej osób miało niewydolność wątroby w stopniu A wg Child-Pough i niższy wskaźnik MELD (Model of End-Stage Liver Disease).
Średni czas stosowania metforminy w grupie kontynuującej przyjmowanie tego leku wynosił 26,8 miesiąca (3,1 do 151,1 mies.), z czego ponad 70% osób stosowało metforminę ponad rok. Średnie przeżycie było znacząco lepsze w grupie chorych kontynuujących metforminę w porównaniu z pacjentami, którzy odstawili lek: 11,8 roku vs. 6 lat (p < 0,0001). Ponadto korzystne działanie metforminy było również niezależne od stopnia niewydolności wątroby w skali Child-Pough. Uwzględniając bowiem stopień Child-Pough, zaobserwowano większe przeżycie w grupie otrzymującej metforminę niż w grupie chorych jej nieprzyjmującej (odpowiednio: 11,8 vs. 5,5 roku; p < 0,0001 w stopniu Child A i 11,8 vs. 6,0 lat; p < 0,006 w stopniu Child B/C). Analizując etiologię marskości wątroby, zauważono, że korzystny wpływ metforminy na przeżycie dotyczył chorych z NASH.
W przeprowadzonej analizie jednoczynnikowej wyodrębniono następujące czynniki poprawiające przeżycie: stosowanie metforminy, wysoki poziom albumin. Niekorzystne natomiast czynniki wpływające na przeżycie to: wiek (każdy wzrost o 10 lat, HR 1,59), płeć męska (HR 1,77), MELD (HR 1,08), bilirubina, kreatynina, AFP, alkoholowa etiologia (HR 3,8). W analizie wieloczynnikowej wykazano, że kontynuowanie metforminy było niezależnym czynnikiem zwiększającym przeżycie – spadek śmiertelności o 57% – HR 0,43 (95% CI: 0,24-0,78), p = 0,005).
W okresie obserwacji u żadnego pacjenta nie stwierdzono występowania kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy. Okres trwania badania (średni czas obserwacji wynosił około 5 lat) przeżyło 75% pacjentów w grupie metforminy i 51% bez metforminy.
Na podstawie uzyskanych wyników autorzy wysnuli wniosek, że kontynuowanie terapii metforminą po rozpoznaniu marskości wątroby u pacjentów z cukrzycą zmniejsza ryzyko zgonu o 57%. Z tego względu, przy braku przeciwwskazań metformina powinna być stosowana u chorych z cukrzycą i marskością wątroby.
Opracowano na podstawie: Zhang X., Hermsen W.S., Mettler Tm Kim W.R., Roberts R.O., Therneau T.M., Roberts L.R., Chaiteerakij R.: Continuation of metfomin use after a diagnosis of cirrhosis significantly improved survival of patients with diabetes. Hepatology, accepted for publication, doi: 10.1002/hep.27199.
Lek. Agnieszka Świdnicka-Siergiejko
