Zakażenie Clostridium difficile – epidemiologia

Zakażenie Clostridium difficile – epidemiologia
Bakteria Clostridium difficile (C. difficile) jest Gram‑dodatnią bezwzględnie beztlenową laseczką obecną powszechnie w organizmach zwierząt, ludzi oraz w środowisku. Występuje w postaci wegetatywnej, ale wytwarza także przetrwalniki (spory). Zdolność do tworzenia spor pozwala jej między innymi przetrwać w organizmach pacjentów i środowisku zewnętrznym oraz odgrywa rolę w transmisji zakażenia. Spory są oporne na działanie wysokiej temperatury, kwasów i antybiotyków. Bakteria rozprzestrzenia się zazwyczaj drogą fekalno‑oralną. Większość komórek wegetatywnych ginie w żołądku, zaś spory, które przeżywają w kwaśnym środowisku żołądka, w jelicie cienkim przekształcają się w postacie wegetatywne zdolne do wytwarzania toksyn, głównego czynnika zjadliwości [1‑4].

Patogenne szczepy C. difficile produkują toksynę A (TcdA, kodowaną przez gen tcdA) i/lub toksynę B (TcdB, kodowaną przez gen tcdB), ponadto enzymy hydrolityczne. Toksyny powodują między innymi zniszczenie cytoszkieletu, apoptozę komórek nabłonka, indukcję produkcji cytokin prozapalnych, rekrutację komórek zapalnych, przyczyniają się do niszczenia połączeń międzykomórkowych, co przy współudziale enzymów hydrolitycznych wiedzie do rozwoju zapalenia jelita grubego, tworzenia błon rzekomych i biegunki [1‑4].

W ostatniej dekadzie zaobserwowano na całym świecie pojawienie się i rozprzestrzenienie hiperwirulentnego szczepu C. difficile, określanego w USA i Kanadzie jako NAP1 (North American Pulsed Field Type 1), w Europie zaś jako rybotyp PCR 027. Ostatecznie nadano mu wspólną nazwę NA P1/BI/027. W Polsce po raz pierwszy szczep ten wyhodowano w 2005 r., obecnie występuje w wielu polskich szpitalach [1]. Szczep wytwarza in vitro znacznie więcej toksyny A (16‑krotnie) i toksyny B (23‑krotnie) niż inne szczepy. Produkuje również toksynę binarną (ADP‑rybozylotransferaza), która nie jest wytwarzana przez inne szczepy, przypuszczalnie ma właściwości zbliżone do toksyny produkowanej przez Clostridium perfringens [3‑6]. Ponadto ten epidemiczny, hiperwirulentny szczep wykazuje szczególną zdolność do tworzenia spor, zmniejszoną wrażliwość na metronidazol, wysoką oporność na fluorochinolony, powoduje cięższy przebieg kliniczny zakażenia. Wyleczenie pacjentów zakażonych tym szczepem jest rzadsze, częściej dochodzi do nawrotów [1, 3, 6]. Powyższe właściwości sprawiają, że jego rozpowszechnianie odpowiada w dużym stopniu za obserwowany w ostatnich latach wzrost zapadalności i cięższy przebieg zakażeń C. difficile (C. difficile infection – CDI) [3, 4, 7].

Szacuje się, że bezobjawowe nosicielstwo C. difficile (niekiedy przejściowe) występuje u 3‑15% populacji zdrowych dorosłych. Wśród noworodków i zdrowych niemowląt sięga ono 60‑84,4%, obniżając się do 3% po 1. roku życia. Nosicielstwo wzrasta do 20‑30% u pacjentów hospitalizowanych. Określono, że może dotyczyć 57% osób przebywających w ośrodkach opieki długoterminowej [1, 3, 8, 9]. Dane dotyczące bezobjawowych nosicieli C. difficile są ograniczone. Nie zaleca się rutynowego leczenia bezobjawowych nosicieli [1, 3].

Zapadalność na chorobę związaną z C. difficile (CDI) zwiększyła się w ostatnich latach zarówno w Europie, jak i w Ameryce Północnej [1, 3]. Według danych amerykańskich zapadalność w latach 2000‑2005 wzrosła w populacji dorosłych dwukrotnie z 5,5/10 000 do 11,2/10 000. Podczas gdy w grupie wiekowej 18‑44. r.ż. zapadalność zwiększyła się z 1,3/10 000 do 2,4/10 000, to wśród osób starszych w wieku 65‑84 lat zwiększyła się ona z 22,4/10 000 do 49/10 000 [10]. W Europie zapadalność na zakażenie C. difficile wynosiła w 2002 r. 11 na 10 000 hospitalizacji, w USA w 2008 r. 13,1 na 10 000 przyjętych pacjentów [1, 11].

Niedawne badanie prospektywne, przeprowadzone w USA w grupie ambulatoryjnych (pozaszpitalnych) pacjentów z chorobami biegunkowymi wykazało obecność C. difficile jedynie u 3,9% chorych. Zaledwie u niecałego 1% tych chorych nie występowały tradycyjne czynniki ryzyka CDI lub choroby współistniejące [12].

CDI w 73‑97% przypadków występuje u osób, które przebywają lub niedawno przebywały w zakładach opieki zdrowotnej (np. hospitalizacja, ośrodki opieki długoterminowej). W tej grupie prawie 70% to ludzie po 60. r.ż. i w większości (80%) leczeni antybiotykami w ciągu poprzedzającego miesiąca [11, 12].

Do najważniejszych czynników ryzyka zakażenia C. difficile należą antybiotykoterapia oraz ekspozycja na bakterię poprzez przyjęcie do szpitala lub ośrodka opieki. Ponadto są to: starszy wiek, zabiegi operacyjne w obrębie przewodu pokarmowego, żywienie przez zgłębnik nosowo‑żołądkowy, zmniejszenie wydzielania kwasu żołądkowego (leczenie inhibitorami pompy protonowej – PPI), choroby towarzyszące, w tym nieswoiste choroby zapalne jelit, leczenie immunosupresyjne, choroby przebiegające z niedoborami odporności. Ciężkie choroby lub choroby współistniejące, szczególnie wymagające stosowania antybiotyków lub przedłużonej hospitalizacji, także zwiększają ryzyko zakażenia [1, 3].

Antybiotyki są najważniejszym czynnikiem ryzyka. Około 90% pacjentów z CDI stosowało antybiotyki, najczęściej 1‑2 miesiące przed wystąpieniem objawów. Objawy mogą pojawić się także już w trakcie leczenia, najczęściej między 5‑10. dniem terapii. Zastosowanie nawet jednej dawki antybiotyku, ale w szpitalu z wysoką endemiczną zapadalnością, może przyczynić się do zakażenia. Największe ryzyko związane jest ze stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, które niszczą mikroflorę jelitową, ale na które C. difficile jest oporna. Brak jest badań pozwalających zakwalifikować antybiotyki jako mniej lub bardziej predysponujące do wywołania zakażenia. Wysokie ryzyko zakażenia wiąże się ze stosowaniem cefalosporyn II i III generacji, klindamycyny, fluorochinolonów [1].

Pobyt w szpitalu lub ośrodku opieki jest istotnym czynnikiem ryzyka, gdyż jednostki te stanowią rezerwuar bakterii, a nowi pacjenci narażeni są na zakażenie sporami mającymi zdolność do długiego, nawet do kilkunastu miesięcy, bytowania poza organizmami. Źródłem przenoszenia infekcji są najczęściej toalety, ręce personelu oraz sprzęt medyczny. Spory łatwo rozprzestrzeniają się, ponieważ są oporne na alkoholowe środki do dezynfekcji rąk oraz większość środków do dezynfekcji powierzchni [1, 3].

Częstość zakażeń rośnie wraz z wiekiem pacjenta. Największa zapadalność występuje po 65. r.ż. Zakażenie występuje wówczas 20‑krotnie częściej niż u osób poniżej 20. r.ż. [1].

Obecnie uznanym czynnikiem ryzyka jest terapia PPI. Metaanaliza 29 badań dotyczących pacjentów z zakażeniem wykazała, że PPI zwiększają ryzyko jego wystąpienia, a iloraz szans wynosi 2,15 [95% przedział ufności (CI) 1,81‑2,55] [14‑16].

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że przy współwystępowaniu kilku czynników ryzyko zwiększają niezależnie: podeszły wiek, stosowanie antybiotyków, współistniejące choroby oraz przedłużony pobyt w szpitalu [7, 17, 18].

Jeśli 8 tygodni po wystąpieniu epizodu CDI ponownie pojawiają się objawy zakażenia, mówimy o nawrocie choroby, pod warunkiem że objawy wcześniejszego epizodu ustąpiły [3]. Zależnie od danych literaturowych niezależnymi czynnikami ryzyka nawrotu CDI mogą być: starszy wiek i upośledzony stan zdrowia [19], wiek > 65 lat, choroby ciężkie lub o przebiegu piorunującym oraz dodatkowa antybiotykoterapia po zakończeniu leczenia CDI [20]. W jednej metaanalizie również kontynuowanie podawania antybiotyków, które nie działają na C. difficile, antacida i starszy wiek były czynnikami ryzyka nawrotu [21].

Śmiertelność jest związana z ciężkim przebiegiem choroby, wynosi około 2% i sięga 6% wśród pacjentów wymagających leczenia w OIT, a w zakażeniach szczepem hiperwirulentnym nawet do 16% [1, 22].

Piśmiennictwo
1. Hryniewicz W., Martirosian G., Ozorowski T.: Zakażenia Clostridium difficile. Diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Ministerstwo Zdrowia, Warszawa 2011, dostępne online: http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium‑difficile‑v6_10.pdf.
2. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., Kelly C.P., Loo V.G., McDonald L.C. i wsp.: Society for Healthcare Epidemiology of America, Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010, 31, 431‑55.
3. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G, Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H. i wsp.: Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013, 108, 478‑98.
4. McDonad L.C., Killgore G.E., Thompson A., Owens R.C. Jr, Kazakova S.V., Sambol S.P. i wsp.: An epidemic, toxin gene‑variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005, 33, 2433‑41.
5. Warny M., Pepin J., Fang A. i wsp.: Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005, 366, 1079‑84.
6. Petrella L.A., Sambol S.P., Cheknis A., Nagaro K., Kean Y., Sears P.S. i wsp.: Decreased cure and increased recurrence rates for Clostridium difficile infection caused by the epidemic C. difficile BI strain. Clin Infect Dis 2012, 55, 351‑7.
7. Loo V.G., Poirier L., Miller M.A., Oughton M., Libman M.D., Michaud S. i wsp.: A predominantly clonal multiinstitutional outbreak of Clostridium difficile‑associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005, 353, 2442‑9.
8. Ozaki E., Kato H., Kita H., Karasawa T., Maegawa T., Koino Y., i wsp.: Clostridium difficile colonization in healthy adults: transient colonization and correlation with enterococcal colonization. J Med Microbiol 2004, 53, 167‑72.
9. Matsuki S., Ozaki E., Shouzu M., Inoue M., Shimizu S., Yamaguchi N. i wsp.: Colonization by Clostridium difficile of eonates in a hospital, and infants and children in three day‑care facilities of Kanazawa, Japan. Int Microbiol 2005, 8, 43‑8.
10. Zilberberg M.D., Shorr A.F., Kollef M.H.: Increase in adult Clostridium difficile – related hospitalizations and case‑fatality rate, United States, 2000‑2005. Emerg Infect Dis 2008, 14, 929‑31.
11. Jarvis W.R., Schlosser J.A., Jarvis A.A., Chinn RY.: National point prevalence of Clostridium difficile in US health care facility inpatients, 2008. Am J Infect Control 2009, 37, 263‑70.
12. Hirshon J.M., Thompson A.D., Limbago B., McDonald L.C., Bonkosky M., Heimer R. i wsp.: Clostridium difficile infection in outpatients, Maryland and Connecticut, USA, 2002‑2007. Emerg Infect Dis 2011, 17, 1946‑9.
13. MMWR. Vital signs: preventing Clostridium difficile infections. Morb Mortal Wkly Rep 2012, 61, 157‑62.
14. Deshpande A., Pant C., Pasupuleti V., Rolston D.D., Jain A., Deshpande N. i wsp.: Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a metaanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012, 10, 225‑33.
15. Janarthanan S., Ditah I., Phil M., Ehrinpreis M.N.: Clostridium difficile‑associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta‑analysis. Am J Gastroentrol 2012, 107, 1001‑10.
16. Kwok C.S., Arthur A.K., Anibueze C.I., Singh S., Cavallazzi R., Loke Y.K.: Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta‑analysis. Am J Gastroenterol 2012, 107, 1011‑9.
17. Muto C.A., Pokrywka M., Shutt K., Mendelsohn A.B., Nouri K., Posey K. i wsp.: A large outbreak of Clostridium difficile‑associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased fluoroquinolone use. Infect Control Hosp Epidemiol 2005, 26, 273‑80.
18. McFarland L.V., Surawicz C.M., Stamm W.E.: Risk factors for Clostridium difficile carriage and C. difficile‑associated diarrhea in a cohort of hospitalized patients. J Infect Dis 1990, 162, 678‑84.
19. McFarland L.V., Surawicz C.M., Rubin M., Fekety R., Elmer G.W., Greenberg R.N.: Recurrent Clostridium difficile disease: epidemiology and clinical characteristics. Infect Control Hosp Epidemiol 1999, 20, 43‑50.
20. Hu M.Y., Katchar K., Kyne L., Maroo S., Tummala S., Dreisbach V. i wsp.: Prospective derivation and validation of a clinical prediction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2009, 136, 1206‑14.
21. Garey K.W., Sethi S., Yadav Y., DuPont H.L.: Meta‑analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 2008, 70, 298‑304.
22. Bauer M.P., Notermans D.W., van Benthem B.H., Brazier J.S., Wilcox M.H., Rupnik M. i wsp.: ECDIS Study Group Clostridium difficile infection in Europe: a hospital‑based survey. Lancet 2011, 377, 63‑73.

Źródło: Fragment artykułu: Jurkowska G., Kostrzewska M., Świdnicka‑Siergiejko A.: Zakażenie Clostridium difficile – diagnostyka i leczenie. Gastroenterologia Praktyczna 2014, 3 (24), 61-74.