W celu uniknięcia niebezpieczeństwa rozwoju progresywnej leukoencefalopatii (PML) opracowano nowy, selektywny preparat blokujący migrację leukocytów z naczyń do ogniska zapalnego – vedolizumab (VDZ), który po opublikowaniu szeregu badań I, II i III fazy został zarejestrowany w USA, krajach zachodnich, a także w Polsce [1].

Vedolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 przeciwko integrynie α4β7, które wybiórczo blokuje jej interakcję z MAdCAM‑1 (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule‑1). Ponieważ VDZ wiąże tylko cały dimer α4β7, działanie jego jest ograniczone do przewodu pokarmowego i nie wpływa na migrację limfocytów w innych narządach, w tym ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wynika to ze specyficznego rozmieszczenia MAdCAM‑1, którego ekspresję stwierdza się jedynie w nabłonku naczyń jelita cienkiego i okrężnicy.

Skuteczność VDZ w NZJ wykazano w cyklu kilku prób klinicznych GEMINI 1, 2. Te randomizowane, kontrolowane placebo badania były zaprojektowane zarówno dla wykazania skuteczności i bezpieczeństwa VDZ w indukowaniu odpowiedzi klinicznej i remisji u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami WZJG i ChLC, jak i dla oceny skuteczności oraz bezpieczeństwa tego preparatu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię indukcyjną [2, 3].

Schemat badań był w obu populacjach pacjentów bardzo podobny. Chorzy w obu grupach (WZJG i ChLC) byli randomizowani, otrzymując placebo lub VDZ 300 mg i.v. w tygodniu 0, 2., a punkt pierwszorzędowy (odpowiedź kliniczna) i punkty drugorzędowe (remisja i wygojenie śluzówki) oceniane były w tygodniu 6. Pacjenci otrzymujący VDZ, którzy dobrze zareagowali na leczenie po 6 tygodniach, byli ponownie randomizowani do oceny skuteczności leczenia podtrzymującego, otrzymując placebo lub VDZ co 4 lub co 8 tygodni. Chorzy z grupy placebo otrzymywali je nadal w leczeniu podtrzymującym. Dla spełnienia wymogów odpowiedniej liczebności grupy i uzyskania miarodajnej analizy statystycznej (tzw. moc próby) do obu badań włączono dodatkowe kohorty pacjentów leczonych w sposób otwarty VDZ, z następową randomizacją. Oceny skuteczności VDZ w leczeniu podtrzymującym WZJG i ChLC dokonywano w 52. tygodniu obserwacji.

Chorych, którzy osiągnęli korzyść z leczenia VDZ, zaproszono następnie do otwartego badania długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku (GEMINI LTS). Pacjenci z USA wśród kryteriów włączenia mieli konieczność wykazania uprzedniej nieskuteczności, nietolerancji lub utraty skuteczności IS lub preparatów anty‑TNFα. W przeciwieństwie do chorych z Europy niedozwolone było także przyjmowanie IS w fazie leczenia podtrzymującego. Wśród pacjentów europejskich alternatywnym kryterium włączenia była niezadowalająca odpowiedź na leczenie GKS lub ich nietolerancja. Dotyczyło to ok. 17‑18% badanych.

Badanie GEMINI 1 obejmowało 374 chorych z umiarkowaną do ciężkiej postacią WZJG randomizowanych od początku obserwacji i 512 chorych stanowiących wspomnianą wyżej kohortę uzupełniającą. Po 6 tygodniach punkt pierwszorzędowy (odpowiedź kliniczną) osiągnęło 47,1% badanych w grupie otrzymujących VDZ w porównaniu z 25,5% otrzymujących placebo. Różnica była wysoce istotna statystycznie przy p < 0,001. Punkty drugorzędowe: remisję kliniczną i wygojenie śluzówki, uzyskano także u znamiennie wyższego odsetka leczonych VDZ (odpowiednio 16,9% i 40,9%) w porównaniu z grupami z placebo (odpowiednio 5,4%, 24,8%). W 52. tygodniu leczenia podtrzymującego 44,8% chorych z WZJG, otrzymujących VDZ co 4 tygodnie, i 41,8% leczonych w odstępach 8‑tygodniowych było w stanie klinicznej remisji, w porównaniu z 15,9% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic między 4‑ i 8‑tygodniowym podawaniem VDZ, co sugeruje, że oba schematy lecznicze powodują wystarczające wiązanie α4β7 na limfocytach. Zatem biorąc pod uwagę odpowiedź kliniczną, około połowy chorych z WZJG odniosło korzyść z leczenia indukcyjnego, a u połowy z tej grupy ten korzystny efekt utrzymywał się przez okres 1 roku. Odsetek poważnych objawów niepożądanych (serious adverse events – SAE) był stosunkowo niski i porównywalny w obu badanych grupach (VDZ 12,4% vs. placebo 13,5%).

W równolegle przeprowadzonej próbie klinicznej GEMINI 2 uczestniczyła grupa 368 chorych z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChLC, podlegających randomizacji, uzupełniona, tak jak w GEMINI 1, o dodatkową kohortę liczącą tutaj 747 pacjentów leczonych VDZ w pierwszych 2 tygodniach leczenia [3]. Efekty leczenia indukcyjnego po 6 tygodniach nie były tak zachęcające, jak w GEMINI 1. Kliniczną remisję uzyskano u 14,5% osób w grupie z VDZ w porównaniu z 6,8% w grupie z placebo (p = 0,02). Kliniczną odpowiedź zaobserwowano u 31,4% leczonych VDZ i u 25,7% otrzymujących placebo (p = 0,23). Znacznie lepsze były wyniki leczenia podtrzymującego ocenianego w 52. tygodniu obserwacji. W klinicznej remisji było 36,4% pacjentów z ChLC, otrzymujących VDZ co 4 tygodnie, i 39% leczonych co 8 tygodni w porównaniu z 21,6% w grupie z placebo (odpowiednio p < 0,001; p = 0,004). Leczenie VDZ było przy tym związane z większym odsetkiem SAE, wynoszącym 24,4% vs. placebo – 5,3%. Nie wykazano także skuteczności VDZ w leczeniu (zamknięciu) przetok, co było jednym z punktów drugorzędowych tego badania. Podobnie jak w GEMINI 1, w GEMINI 2 lepsze rezultaty leczenia osiągnięto u pacjentów dotychczas nieleczonych anty‑TNFα w porównaniu z grupą z uprzednim niepowodzeniem tej terapii.

Przyczyny słabej reakcji na leczenie indukcyjne VDZ ChLC po 6 tygodniach mogą według autorów być wynikiem dużego nasilenia procesu zapalnego w badanej grupie. Średni wskaźnik CDAI wynosił 324 punkty, CRP 11,5 mg/l, a kalprotektyny w kale 686 μg/g. Przetokową postać choroby miało 37% chorych, a 42% przebyło w przeszłości przynajmniej jeden zabieg operacyjny. Około 30% badanych doświadczyło już niepowodzenia terapii jednym lub dwoma preparatami anty‑TNFα. Należy także rozważyć, czy hamowanie migracji limfocytów nie wymaga dłuższego czasu leczenia indukcyjnego, biorąc szczególnie pod uwagę transmuralny charakter procesu zapalnego w ChLC, co potwierdza subanaliza wyników w 10. tygodniu badania, kiedy u niezbyt licznej, ale statystycznie znamiennej liczby chorych obserwowano wystąpienie klinicznej odpowiedzi.

Wyjaśnienie niektórych powyższych aspektów daje badanie GEMINI 3, mające na celu ocenę skuteczności VDZ u pacjentów z ChLC po uprzednich niepowodzeniach terapii anty‑TNFα [4]. W tym badaniu 416 osób, zgodnie z randomizacją, otrzymywało 300 mg VDZ lub placebo w tygodniach 0, 2. i 6. Wprawdzie po 6 tygodniach odsetek chorych w remisji na różnił się w obu grupach, jednak dokładna analiza punktów wtórnych wykazała większy procentowy udział pacjentów ze spadkiem CDAI o 100 w grupie leczonej VDZ w porównaniu z placebo w 6. tygodniu oraz w klinicznej remisji w 10. tygodniu obserwacji. Sugeruje to zatem, że reakcja na leczenie pojawia się już w 6. tygodniu i narasta po 10 tygodniach terapii. Ze względu na stwierdzoną w badaniach GEMINI 2 i GEMINI 3 wolniejszą odpowiedź na VDZ w ChLC Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) w procesie rejestracyjnym zaakceptowała dodatkową dawkę indukcyjną leku w 10. tygodniu u pacjentów, którzy nie zareagowali w sposób wystarczający na leczenie w 6. tygodniu.

Różnice w skuteczności VDZ we WZJG i ChLC mogą wynikać z odmienności immunopatogenezy obu chorób. Potwierdzać to może np. porównanie dużej skuteczności cyklosporyny A we WZJG, przy niewielkim znaczeniu tego leku w terapii ChLC [24].

W badaniach GEMINI stwierdzono także bardzo niską immunogenność VDZ. Przejściowe pojawienie się przeciwciał przeciwko VDZ obserwowano tylko u 4% badanych, a utrzymywanie się przeciwciał jedynie u 0,6% pacjentów. Wydaje się zatem, że utrata odpowiedzi na lek wskutek powstawania przeciwciał jest bardzo niewielka [2, 3]. Przemawia to za tym, że jednoczesne podawanie leku immunosupresyjnego z VDZ, w przeciwieństwie do preparatów anty‑TNFα, nie będzie w sposób istotny zwiększało skuteczności VDZ, chociaż jak dotąd nie ma na to bezpośrednich dowodów.

Bezpieczeństwo leczenia VDZ

Na podkreślenie zasługuje bardzo wysoki profil bezpieczeństwa VDZ. U ponad 3 tys. pacjentów leczonych dotychczas tym lekiem nie stwierdzono ani jednego przypadku PML, a badania płynu mózgowo‑rdzeniowego u leczonych VDZ nie wykazały zmian w immunofenotypach limfocytów [6]. Wynika to z selektywności działania VDZ, hamującego migrację limfocytów jedynie w obrębie przewodu pokarmowego, gdzie występują wyłącznie cząsteczki MAdCAM‑1. Inne objawy niepożądane związane z lekiem, przedstawione w zbiorczej analizie z 2013 r., były podobne we WZJG i ChLC. W czasie leczenia występowały: bóle głowy (6%), zapalenie nosa i gardła (4%), nudności (4%), bóle stawów (4%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3%), uczucie zmęczenia (3%). Poważne zakażenia i objawy niepożądane związane z lekiem wystąpiły we WZJG w 4% i 2%, w ChLC zaś odpowiednio w 7% i 5% [7]. Ryzyko nowotworów złośliwych było poniżej 1% (4 przypadki raka okrężnicy i 1 rakowiak wyrostka robaczkowego), co – biorąc pod uwagę liczbę leczonych – odpowiadało zapadalności na te nowotwory w całej populacji pacjentów z NZJ [17]. Wśród 1822 pacjentów leczonych VDZ wystąpiło 6 zgonów (niewydolność oddechowa, udar mózgu, zator płuc, pourazowe krwawienie wewnątrzczaszkowe, sepsa i samobójstwo) [1, 7]. Należy jednak zaznaczyć, że czas obserwacji pacjentów poddanych kuracji VDZ jest jeszcze stosunkowo krótki.

Piśmiennictwo