W niektórych przewlekłych chorobach pojawia się świąd skóry, którego przyczyny są złożone, lecz nie wynikają z obecności zmian skórnych. Takimi niedermatologicznymi chorobami, odpowiedzialnymi za świąd skóry są przewlekła niewydolność nerek, cukrzyca, chłoniaki oraz przewlekłe choroby wątroby o charakterze cholestatycznym. Zmiany skórne pod postacią zdarć naskórka (przeczosów), zapalenia mieszków włosowych lub pogrubienia skóry (lichenifikacji) są wyłącznie następstwem urazów mechanicznych spowodowanych drapaniem. Zadrapania mogą być przyczyną infekcji i blizn.

Uporczywy świąd skóry jest przyczyną znacznego pogorszenia jakości życia, głównie z powodu deficytu snu i zaburzeń emocjonalnych. Wielu pacjentów uważa, że intensywny świąd jest trudniejszy do zniesienia niż silny ból, dlatego bywa czasami przyczyną prób samobójczych. Ponadto możliwości likwidacji świądu skóry są znacznie mniejsze niż w przypadku bólu.

Świąd skóry jest odczuciem subiektywnym, które nie może być poddane ilościowemu pomiarowi. Do wnioskowania o skuteczności nowych leków przeciwświądowych konieczna jest jednak ocena nasilenia świądu. Służy do tego wizualna skala analogowa, która sprawdziła się w pomiarach nasilenia bólu. Nasilenie świądu ocenia się też za pomocą przenośnego urządzenia rejestrującego czynność drapania, którego zasadniczą częścią jest element piezolektryczny przytwierdzony do paznokci i generujący w przypadku wibracji impuls elektryczny.

Charakterystyka świądu skóry w chorobach wątroby
Świąd skóry jest związany z przewlekłą cholestazą. Występuje regularnie i jest szczególnie nasilony w przypadku cholestazy wewnątrzkomórkowej, której przyczyną są zaburzenia w wytwarzaniu żółci, a konsekwencją gromadzenie się kwasów żółciowych w obrębie hepatocytów. Świąd jest objawem stałym w niektórych chorobach wieku dziecięcego, takich jak choroba Alagille’a oraz 3 podtypy postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC). Świąd skóry występuje też regularnie u chorych z łagodną nawracającą cholestazą wewnątrzwątrobową (benign reccurent intrahepatic cholestasis – BRIC) oraz wewnątrzwątrobową cholestazą ciężarnych. U chorych z pierwotną marskością żółciową wątroby (primary biliary cirrhosis – PBC) świąd skóry po 10 latach od rozpoznania choroby występuje z częstością 70‑80% [1]. Objaw ten występuje w 20‑40% przypadków pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC) i u ok.  45% chorych z rakiem dróg żółciowych [1]. W marskości wątroby i przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C świąd skóry pojawia się w 5‑7% przypadków. W chorobach tych może bowiem występować komponenta cholestatyczna, która w przypadku zakażenia HCV wynika z potencjału tego wirusa do namnażania i uszkadzania komórek nabłonkowych małych przewodów żółciowych.

Świąd skóry nie jest objawem, który wykazuje korelację z zaawansowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie. Może on pojawiać się na wczesnych etapach chorób wątroby, czasem na długo przed ich rozpoznaniem, i zwykle słabnie w okresie schyłkowym marskości. Świąd może dotyczyć całego ciała lub jego fragmentów, głównie dłoni i stóp. Ulega nasileniu porą nocną. Część pacjentek z PBC skarży się na większe nasilenie świądu przed menstruacją lub po posiłku [2]. Czynnikiem łagodzącym świąd jest niska temperatura.

Patogeneza świądu skóry
Bodźce świądogenne są przewodzone z wolnych zakończeń nerwowych włókien C do ośrodkowego układu nerwowego poprzez boczne części tylnych korzeni rdzeniowych oraz nerwy czaszkowe. Impuls dociera początkowo do ośrodków podkorowych, gdzie zostaje wygaszony lub przesłany do kory mózgu i wówczas jest odczuwany jako świąd, wyzwalający odruch drapania. Znanymi mediatorami świądu w chorobach niezwiązanych z cholestazą są histamina, serotonina, pochodne kinin, prostaglandyny oraz neuropeptydy. Mediatory świądu skóry związanego z chorobami wątroby są słabo poznane. Niektóre substancje mogą modyfikować reakcję świądową i należą do nich kwasy żółciowe oraz metabolity progesteronu. Te ostatnie odgrywają istotną rolę u ciężarnych z wewnątrzwątrobową cholestazą.

Ostatnio opisano skórne receptory TGR5, których stymulacja wywołuje uczucie świądu [3]. Dotychczas nie zidentyfikowano pojedynczego czynnika świądogennego (pruritogenu). Podejrzewa się, że substancja taka jest wytwarzana w chorej wątrobie. Ostatnio zwraca się uwagę na potencjalne znaczenie świądogenne kwasu lizofosfatydylowego (LPA), który uwalniany jest z lizofosfatydylocholiny pod wpływem autotaksyny.

U pacjentów z chorobami cholestatycznymi stężenie surowicze LPA jest zwiększone wyłącznie w przypadku występowania świądu, a aktywność autotaksyny koreluje z nasileniem świądu skóry [4]. Nie wyprodukowano jeszcze leków zmniejszających stężenie LPA.

Przez wiele lat winą za świąd skóry obarczano kwasy żółciowe, których stężenie surowicze w chorobach wątroby jest znacznie zwiększone. Argumentami na rzecz tej hipotezy były: obecność świądu po śródskórnym wstrzyknięciu kwasów żółciowych oraz przeciwświądowe efekty cholestyraminy, która wiąże w obrębie przewodu pokarmowego kwasy żółciowe, zapobiegając ich wstecznemu wchłanianiu jelitowemu. Istnieje jednak wiele argumentów negujących najważniejsze znaczenie kwasów żółciowych w patogenezie świądu skóry. Istotnym argumentem jest brak korelacji między nasileniem świądu skóry a stężeniem surowiczym kwasów żółciowych. Świąd skóry nie pojawia się też w ostrej niewydolności wątroby, w której stężenie kwasów żółciowych jest zwiększone. Z kolei colesevelam, który jest żywicą jonowymienną wykazującą 7‑krotnie większe powinowactwo do kwasów żółciowych niż cholestyramina, w badaniu kontrolowanym nie miał wpływu na nasilenie świądu skóry [5]. Ponadto świąd skóry jest często występującym niepożądanym objawem podczas stosowania kwasu obeticholowego, który jest agonistą jądrowego receptora farnezoidu X, zmniejszającym syntezę wątrobową kwasów żółciowych.

Ważną rolę w patogenezie świądu skóry u pacjentów z chorobami cholestatycznymi odgrywa zwiększona aktywność endogennego układu opioidowego. Pobudzenie opioidowych receptorów mózgowych typu mu wywołuje świąd skóry, a receptorów typu kappa łagodzi ten objaw. Dowodem na zwiększoną aktywność układu opioidowego w cholestazie są zwiększone stężenia enkefalin i endorfin we krwi obserwowane zarówno u chorych z zespołami cholestatycznymi, jak i u zwierząt z podwiązanym przewodem żółciowym [6]. Poza tym zwierzęta z żółtaczką cholestatyczną wykazują wyższy próg odczuwania bólu [7]. Z kolei zablokowanie czynności układu opioidowego metodami farmakologicznymi prowadzi do występowania objawów „wycofania aktywności układu opioidowego”, co w przypadku nadmiernie aktywnego układu przypomina objawy obserwowane po nagłym odstawieniu opiatów u osoby od nich uzależnionej.

Układ serotoninergiczny jest powiązany z układem opioidowym, na co wskazują badania fizjologiczne i farmakologiczne, jednak mechanizmy zależności między oboma układami nie zostały do końca wyjaśnione. Dotychczasowe obserwacje kliniczne i eksperymentalne przemawiają za istotną rolą serotoniny w mechanizmach nocycepcji, bowiem trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają działanie przeciwbólowe. Z kolei leki opioidowe, takie jak fentanyl, metadon lub tramadol wywierają też efekty serotoninergiczne spowodowane łagodnym hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny [8].

Piśmiennictwo