Przewlekła terapia ryfaksyminą objawowej encefalopatii wątrobowej

Przewlekła terapia ryfaksyminą objawowej encefalopatii wątrobowej

Encefalopatia wątrobowa (EW) jest złożonym zespołem neurologiczno‑psychiatrycznym, który występuje u osób z ostrym oraz przewlekłym upośledzeniem czynności wątroby. Cechuje się zaburzeniami świadomości, osobowości, zdolności intelektualnych oraz zmienioną aktywnością nerwowo‑mięśniową. EW jest nieodłącznym elementem klinicznym zaawansowanej marskości wątroby niezależnie od etiologii choroby [1, 2].

Objawowa EW jest rzadko obserwowana u chorych w początkowym okresie marskości wątroby (stadium A wg Childa‑Pugha), częściej zaś w stadium B, i jest niemal nieodłącznym objawem klinicznym u chorych z marskością wątroby w stadium C [3]. Powtarzające się okresy encefalopatii mogą skutkować poważnymi, niekiedy trwałymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, nieustępującymi nawet po przeszczepieniu wątroby [4].

W patogenezie EW bierze się pod uwagę wiele czynników, lecz najważniejszym wydaje się ograniczenie eliminacji amoniaku z organizmu jako następstwo upośledzenia procesów energetycznych w wątrobie [1]. Amoniak produkowany jest przez bakterie fermentujące występujące w dużych ilościach w przewodzie pokarmowym. Enteropatia wrotna towarzysząca nadciśnieniu wrotnemu zaburza skład flory jelitowej na korzyść bakterii beztlenowych i fermentujących. Ograniczenie możliwości detoksykacyjnych wątroby skutkuje wysokim stężeniem amoniaku we krwi, który w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzi do obrzęku astrocytów, zaburzeń neuroprzewodnictwa oraz perfuzji. Przewlekła EW stanowi bezpośrednie zagrożenie dla życia, bowiem nieleczona prowadzi w krótkim czasie do śpiączki i zgonu [3, 4]. Proces jest zwykle odwracalny przy poprawie funkcji detoksykacyjnej wątroby lub zmniejszeniu wytwarzania amoniaku w jelitach [5].

Rozpoznanie EW opiera się na ocenie stanu klinicznego, stężenia amoniaku we krwi obwodowej i rzadziej na wynikach testów psychologicznych lub encefalografii [6, 7]. Stężenie amoniaku we krwi koreluje z nasileniem objawów EW. Jest ono również wykorzystywane do monitorowania skuteczności terapii [7, 8].

Leczenie EW powinno uwzględniać patogenezę tego powikłania [9, 10]. Na pierwszym planie postępowania z chorym jest usunięcie (o ile to możliwe) przyczyny zaostrzenia niewydolności wątroby. Należy też dążyć do identyfikacji i eliminacji czynników, które wywołały lub nasiliły epizod EW, a przeciwdziałać obrzękowi mózgu [8, 11]. Bardzo ważnym elementem terapii jest obniżanie produkcji amoniaku w jelicie i/lub jednoczesne pobudzanie metabolizmu amoniaku w organizmie [12, 13]. Celem leczenia jest poprawa zdolności poznawczych, zmniejszenie liczby i czasu hospitalizacji, a przede wszystkim wydłużenie życia chorego bez transplantacji wątroby.

Wytwarzanie amoniaku w jelicie można zahamować, stosując antybiotyki niszczące beztlenowe bakterie G (−) [6, 14]. Takim antybiotykiem jest ryfaksymina, która dzięki niskiej wchłanialności z przewodu pokarmowego (< 1%) jest bezpiecznym preparatem bakteriobójczym do stosowania w infekcjach jelitowych oraz u chorych z marskością wątroby [15]. Ryfaksymina cechuje się dużą aktywnością przeciwbakteryjną, a jednocześnie nie wpływa na selekcję opornych szczepów bakteryjnych przy przewlekłym jej stosowaniu. Z tego powodu może ona być długotrwale stosowana zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce EW. Badania kliniczne dowodzą, że długotrwałe, codzienne stosowanie ryfaksyminy przez okres nawet do 24 miesięcy jest bezpieczne dla chorych z zaawansowaną marskością wątroby [15]. Do działań niepożądanych należą nudności (14,3 vs. 13,2% w grupie placebo), zawroty głowy (odpowiednio 12,9 vs. 8,2%), niedokrwistość (7,9 vs. 3,8%) oraz świąd skóry (9,2 vs. 6,3%), jednak bardzo rzadko są one przyczyną odstawienia leku [16].

W krajach Unii Europejskiej, w tym w Polsce, zarejestrowano doustną postać ryfaksyminy w dawce 550 mg przeznaczoną do przewlekłego stosowania u chorych z przewlekłą objawową EW. Zaleca się stosowanie ryfaksyminy 1100 mg/dobę w 2 dawkach przez 6 miesięcy lub dłużej [16, 17]. Takie postępowanie skraca czas trwania objawowej EW, zmniejsza liczbę hospitalizacji i – co bardzo ważne − zmniejsza liczbę błędów popełnianych podczas prowadzenia samochodu [12, 18‑21].

Opis przypadku

U mężczyzny w wieku 59 lat rozpoznano przed 18 miesiącami marskość poalkoholową wątroby w stadium B niewydolności wątroby (Child‑Pugh 9 pkt, MELD 16). Od 6 miesięcy utrzymywały się cechy zespołu wątrobowo‑nerkowego z podwyższoną kreatyniną od 1,6 do 2,2 mg/dl. Pacjent jest kwalifikowany do przeszczepienia wątroby. Z powodu wysokiego stężenia amoniaku w surowicy krwi mężczyzna został zakwalifikowany do 24‑tygodniowej terapii ryfaksyminą 2 razy dziennie po 1 tabletce à 550 mg. Odstąpiono od równoczesnego stosowania laktulozy ze względu na nietolerację tego leku. Już w pierwszych dniach jej stosowania wystąpiła biegunka, zaburzenia elektrolitowe oraz osłabienie. U chorego przeprowadzano pomiary stężenia amoniaku, parametrów biochemicznych wydolności wątroby oraz oceniano stan kliniczny w odstępach 4‑tygodniowych. Już po 4 tygodniach terapii zanotowano spadek stężenia amoniaku o 57% wartości wyjściowej. W czasie kolejnych wizyt obserwowano utrzymywanie się stężenia amoniaku na tym poziomie. Przez cały okres obserwacji nie notowano wzrostu stężenia bilirubiny, a aktywność aminotransferaz pozostała w normie.  Tolerancja leku była dobra i nie obserwowano działań ubocznych. Wraz ze spadkiem stężenia amoniaku pacjent zgłaszał poprawę samopoczucia, ustąpienie przewlekłego znużenia i apatii. Unormował się dobowy rytm snu i czuwania oraz zmniejszyły się problemy z zasypianiem.

U opisanego chorego stosowanie ryfaksyminy przez okres do 24 tygodni spowodowało długotrwałą remisję EW. Przedstawiony opis przypadku jest pierwszym w Polsce doniesieniem o długotrwałym zastosowaniu ryfaksyminy 550 mg w leczeniu encefalopatii wątrobowej.

Piśmiennictwo

1. Panasiuk A. (red.): Encefalopatia wątrobowa. PZWL, Warszawa 2016.
2. Ellul M.A., Gholkar S.A., Cross T.J.: Hepatic encephalopathy due to liver cirrhosis. BMJ 2015, 351, h4187.
3. Khungar V., Poordad F.: Hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis 2012, 16, 301‑320.
4. Landis C.S., Ghabril M., Rustgi V. i wsp.: Prospective multicenter observational study of overt hepatic encephalopathy. Dig Dis Sci 2016, 61, 1728‑1734.
5. Rai R., Ahuja C.K., Agrawal S. i wsp.: Reversal of low‑grade cerebral edema after lactulose/rifaximin therapy in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. Clin Transl Gastroenterol 2015, 6e111.
6. Patidar K.R., Bajaj J.S.: Covert and overt hepatic encephalopathy: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol 2015, 12, 2048‑2061.
7. Jawaro T., Yang A., Dixit D., Bridgeman M.B.: Management of hepatic encephalopathy: a primer. Ann Pharmacother 2016, 50, 569‑577.
8. Leise M.D., Poterucha J.J., Kamath P.S., Kim W.R.: Management of hepatic encephalopathy in the hospital. Mayo Clin Proc 2014, 89, 241‑253.
9. Bajaj J.S.: Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010, 31, 537‑547.
10. Liu A., Perumpail R.B., Kumari R. i wsp.: Advances in cirrhosis: Optimizing the management of hepatic encephalopathy. World J Hepatol 2015, 7, 2871‑2879.
11. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. i wsp.: Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014, 60, 715‑735.
12. Bajaj J.S.: Review article: potential mechanisms of action of rifaximin in the management of hepatic encephalopathy and other complications of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016, 43 Suppl 1, 11‑26.
13. Jalan R., Wright G., Davies N.A., Hodges S.J.: L‑Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatment for
hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Med Hypotheses 2007, 69, 1064‑1069.
14. Hadjihambi A., Khetan V., Jalan R.: Pharmacotherapy for hyperammonemia. Expert Opin Pharmacother 2014, 15, 1685‑1695.
15. Mullen K.D., Sanyal A.J., Bass N.M. i wsp.: Rifaximin is safe and well tolerated for long‑term maintenance of remission from overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Dec 21. [Epub ahead of print].
16. Tixteller. Charakterystyka Produktu Leczniczego, Warszawa 2013.
17. Matoori S., Leroux J.C.: Recent advances in the treatment of hyperammonemia. Adv Drug Deliv Rev 2015, 90, 55‑68.
18. Irimia R., Trifan A.: Efficacy of rifaximin versus lactulose for reducing the recurrence of overt hepatic encephalopathy and hopitalizations in cirrhosis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2012, 116, 1021‑1027.
19. Sussman N.L.: Treatment of overt hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis 2015, 19, 551‑563.
20. Sidhu S.S., Goyal O., Mishra B. i wsp.: Rifaximin improves psychometric performance and health‑related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (The RIME Trial). Am J Gastroenterol 2011, 106, 307‑316.
21. Bajaj J.S., Barrett A.C., Bortey E. i wsp.: Prolonged remission from hepatic encephalopathy with rifaximin: results of a placebo crossover analysis. Aliment Pharmacol Ther 2015, 41, 39-45.

Źródło: Panasiuk A., Czauż‑Andrzejuk A.: Przewlekła terapia ryfaksyminą objawowej encefalopatii wątrobowej – opis przypadku. Gastroenterologia Praktyczna 2017, 1 (34) 40-42.

poprzedni artykuł