Rys historyczny

Za odkrywcę choroby uważa się Augustina Nicolasa Gilberta, wybitnego lekarza francuskiego (ur. 15 lutego 1858 r. w miejscowości Buzancy – zm. 4 marca 1927 r. w Paryżu). Jego szczególne zainteresowanie medycyną zaowocowało uzyskaniem dyplomu lekarza, który otrzymał w 1880 r. jako absolwent Uniwersytetu Paryskiego. Następnie rozpoczął praktykę lekarza internisty. W 1902 r. został profesorem nauk medycznych, a następnie w 1907 r. członkiem Akademii Medycznej (Académie Nationale de Médecine). Współpracował m.in. z takimi naukowcami, jak Jean Alfred Fournier, Paul Brouardel, Maurice Villaret i Pierre Lereboullet, publikując wiele prac z zakresu chorób wewnętrznych, gastroenterologii i neurologii. Jego nazwisko jednak najczęście kojarzone jest z zespołem Gilberta – hiperbilirubinemią wrodzoną spowodowaną niedoborem enzymu – transferazy glukuronylowej. Augustin Nicolas Gilbert praktykę zawodową i działalność naukową prowadził głównie w Hôtel Dieu (Hôtel Dieu de Paris) – w jednym z pierwszych na świecie i jednocześnie najstarszym szpitalu założonym w centrum Paryża w 651 r., który działa do chwili obecnej.

Powszechnie uznaje się, że zespół Gilberta opisany został po raz pierwszy przez Augustina Nicolasa Gilberta i Pierre’a Lereboulleta w pracy opublikowanej w 1901 r. pt. La cholémie simple familiale. W 1939 r. niemiecki naukowiec Einar Meulengracht powtórnie zaprezentował tę chorobę w artykule zatytułowanym Icterus intermittens juvenilis. Dlatego właśnie w czasopismach niemieckojęzycznych zespół Gilberta znany jest również pod nazwą: "zespół lub choroba Meulengrachta".
Zespół Gilberta występuje również pod innymi nazwami:

• Łagodna rodzinna hiperbilirubinemia niesprzężona (ang. familial benign unconjugated hyperbilirubinaemia).
• Wrodzona dysfunkcja wątroby (ang. constitutional liver dysfunction).
• Rodzinna niehemolityczna, niezaporowa żółtaczka (ang. familial non-hemolytic non-obstructive jaundice).
• Nawracająca żółtaczka młodzieńcza.
• Łagodna przewlekła hiperbilirubinemia (ang. low-grade chronic hyperbilirubinemia).
• Niesprzężona łagodna hiperbilirubinemia (ang. unconjugated benign bilirubinemia).
• Zespół Gilberta-Lereboulleta.
• Zespół Gilberta-Meulengrachta.
• Choroba Meulengrachta.
• Żółtaczka Meulengrachta.
• Zespół Meulengrachta.

Obraz kliniczny

Rzeczywista częstość występowania tej choroby jest trudna do określenia ze względu na to, że tylko część pacjentów zgłasza się z objawami do lekarza. Schorzenie to może dotyczyć od 3% do 10% populacji ogólnej. Mężczyźni chorują 2-krotnie częściej niż kobiety – odpowiednio 12,4% i 4,8%. Ponadto należy wspomnieć, że średnie poziomy bilirubiny są znacząco wyższe u mężczyzn niż u kobiet.

Istotą choroby jest mutacją genu UGT1A1 zlokalizowanego na chromosomie 2, który koduje UDP-glukuronylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Najczęściej spotykanym genotypem w zespole Gilberta jest homozygotyczny polimorfizm w promotorze genu dla urydyno-5’-difosfoglukozoglukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na chromosomie 2q37. Skutkiem tego jest znacznie obniżona, do ok. 30%, aktywność tego enzymu, co ostatecznie skutkuje upośledzonym sprzęganiem bilirubiny z kwasem glukuronowym. Zespół Gilberta jest dziedziczony w sposób autosomalny, zarówno recesywny (najczęściej), jak i dominujący (głównie populacja azjatycka).

Objawy choroby pojawiają się zazwyczaj u młodych osób między 15. a 30. r.ż., chociaż mogą wystąpić także u dzieci i być przyczyną przedłużającej się żółtaczki fizjologicznej noworodków. Najczęściej łagodna hiperbilirubinemia, zwykle poniżej 4-5 mg/dl (72-90 μmol/l), wykrywana jest przypadkowo. Rzadko występujące objawy kliniczne u pacjentów z zespołem Gilberta to: bóle w nadbrzuszu, nietolerancja pokarmów bogatotłuszczowych oraz uczucie przewlekłego zmęczenia. Czynniki, takie jak: głodzenie, odwodnienie, gorączka, niektóre leki, spożywanie alkoholu, zabieg chirurgiczny, choroba infekcyjna, nadmierny wysiłek fizyczny, menstruacja, mogą spowodować pojawienie się hiperbilirubinemii lub jawnej żółtaczki. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się wzrost poziomu bilirubiny niesprzężonej przy prawidłowych innych badaniach należących do tzw. profilu wątrobowego (ALT, AST, GGTP, ALP). Poziom bilirubiny sprzężonej jest prawidłowy. Średnie poziomy bilirubiny zazwyczaj nie przekraczają 100 μmol/l i są znacząco wyższe u mężczyzn. Zespół Gilberta może istotnie nasilać przebieg takich chorób, jak: niedobór glukozo-6-fosforanu, beta-talasemia, dziedziczna sferocytoza oraz mukowiscydoza. Choroba ta może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia kamicy żółciowej.

Rozpoznanie

Łagodny i okresowy wzrost poziomu bilirubiny przy braku innych objawów i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych stanowi istotę zespołu Gilberta.

Do badań wykorzystywanych w diagnostyce tej choroby należą:

• Test głodzenia: zastosowanie kilkudniowej diety o wartości kalorycznej nieprzekraczającej 400 kcal/dobę zazwyczaj powoduje wzrost poziomu bilirubiny.
• Test prowokacji po podaniu 50 mg i.v. kwasu nikotynowego (mało swoisty).
• Test łagodzenia objawów choroby po podaniu niewielkich dawek fenobarbitalu (30-50 mg p.o. 3 x dz. przez 5-7 dni).
• Badanie genetyczne polimorfizmu genów w regionie promotorowym UGT1A1.
• Biopsja wątroby: znajduje zastosowanie w sytuacjach szczególnie wątpliwych, głównie w celu wykluczenia innych chorób.

Zespół Gilberta należy różnicować z następującymi zespołami chorobowymi: żółtaczką hemolityczną, wirusowymi zapaleniami wątroby, cholestatycznymi chorobami wątroby zespołem Criglera-Najjara (typ I i II) oraz zespołem Dubina-Johnsona i zespołem Rotora.

Leczenie

Zespół Gilberta nie wymaga leczenia farmakologicznego ani stosowania specjalnej diety. Nie zaleca się zmiany trybu życia, a jedynie unikanie ciężkiego wysiłku fizycznego i spożywania alkoholu. U chorych częściej obserwuje się objawy toksyczności leków stosowanych w standardowych dawkach, w tym przeciwnowotworowych (inorektan, atazanawir, arabinozyd cytozyny), niesteroidowych leków przeciwzapalnych, przeciwdrgawkowych (lamotrygina, retygabina, zonisamid, topiramat), znieczulających (propofol), analogów steroidów (tibolone), miorelaksacyjnych (flawoksat). Z tego powodu wskazana jest ostrożność przy stosowaniu ww. leków.

Piśmiennictwo