Przyczyny niedokrwistości u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit

Przyczyny niedokrwistości u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit

Nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ), takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i choroba Leśniowskiego‑Crohna (ChLC), charakteryzują się przewlekłym przebiegiem z okresami zaostrzeń i remisji. Etiopatogeneza NChZJ jest złożona, wieloczynnikowa i nie do końca poznana. Przyjmuje się, że istotną rolę odgrywają w niej zaburzenia immunologiczne, które ujawniają się pod wpływem czynników środowiskowych u osób predysponowanych genetycznie [1]. Na obraz kliniczny NChZJ składają się zarówno objawy związane z przewodem pokarmowym, jak i liczne symptomy pozajelitowe, które mogą towarzyszyć zaostrzeniu choroby, a także występować w okresach remisji [1, 2]. Powikłania pozajelitowe NChZJ mogą dotyczyć prawie każdego narządu i układu, znacząco wpływając na przebieg choroby. Najczęstszą manifestacją pozajelitową NChZJ jest niedokrwistość, która powoduje pogorszenie jakości życia chorych, zwiększa częstość hospitalizacji oraz wydłuża ich czas [2‑4].

W doniesieniach z ostatnich lat wykazano, że częstość występowania niedokrwistości u pacjentów z NChZJ jest bardzo zmienna i może wahać się od 6% do nawet 74% [5‑8]. Jest to spowodowane różnicami w przyjętej definicji niedokrwistości oraz badanej populacji. Filmann i wsp. dokonując metaanalizy danych 2192 pacjentów z NChZJ w krajach europejskich, wykazali, że średnia częstość występowania niedokrwistości wśród tych osób wynosi 24% i dotyczy 27% chorych na ChLC oraz 21% na WZJG [9]. Podobnie analizując populację chorych na NChZJ leczonych ambulatoryjnie, niedokrwistość stwierdzono u 19‑21% badanych [10, 11]. Z kolei wśród pacjentów hospitalizowanych częstość występowania niedokrwistości jest znacząco wyższa. W badaniu szkockim wykazano, że niedokrwistość u pacjentów wymagających leczenia szpitalnego dotyczy 50% chorych na ChLC i 35% na WZJG [12]. Niedokrwistość często stwierdzana jest już na etapie rozpoznania NChZJ. W naszym badaniu, w którym przeanalizowano dane chorych hospitalizowanych z powodu pierwszego zaostrzenia NChZJ, niedokrwistość dotyczyła 57,3% chorych na WZJG i 42,7% na ChLC, co było różnicą istotną statystycznie [13].

Prawidłowo przeprowadzona diagnostyka, mająca na celu określenie rodzaju niedokrwistości i zaburzeń leżących u jej podłoża, ma kluczowe znaczenie w ustaleniu dalszego schematu postępowania i kolejnych decyzji terapeutycznych. Systematyczne monitorowanie i skuteczne leczenie niedokrwistości w przebiegu NChZJ pozwala na optymalizację stanu chorych i obniżenie całkowitych kosztów terapii.

Definicja niedokrwistości

Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) niedokrwistością określa się zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 13 g/dl u mężczyzn oraz poniżej 12 g/dl u kobiet, natomiast u kobiet w ciąży poniżej 11 g/dl [14]. Niedokrwistość w zależności od stężenia hemoglobiny została podzielona na łagodną, umiarkowaną i ciężką.

Przyczyny niedokrwistości w NChZJ

Etiopatogeneza niedokrwistości w NChZJ jest wieloczynnikowa, natomiast jej najczęstszą przyczyną jest niedobór żelaza. Szacuje się, że może on dotyczyć od 36% do nawet 90% osób z niedokrwistością w przebiegu NChZJ [9, 15]. Głównym powodem występowania niedoboru żelaza u chorych na NChZJ jest przewlekła utrata krwi ze zmienionej zapalnie błony śluzowej jelita w przebiegu zarówno aktywnego, jawnego, jak i utajonego krwawienia. Duże znaczenie w etiologii niedokrwistości z niedoboru żelaza ma również zmniejszone wchłanianie tego składnika z przewodu pokarmowego, szczególnie w ChLC, oraz stosowane przez chorych ograniczenia dietetyczne prowadzące do redukcji spożycia tego pierwiastka z posiłkami [16].

Drugą co do częstości przyczyną anemii u chorych na NChZJ jest niedokrwistość chorób przewlekłych [15]. Mimo że patofizjologia tego rodzaju niedokrwistości jest złożona, jej główną przyczyną jest przewlekły stan zapalny towarzyszący NChZJ. Aktywacja cytokin prozapalnych, takich jak interferon alfa, interferon gamma, interleukina 1, interleukina 6 oraz czynnik martwicy nowotworów alfa, powoduje nadekspresję hepcydyny, a w konsekwencji zmniejszone wchłanianie żelaza z komórek jelita oraz komórek układu siateczkowo‑nabłonkowego [17]. Co więcej, cytokiny te istotnie wpływają na proces erytropoezy, zmniejszając produkcję nerkowej erytropoetyny, doprowadzając do braku krwiotworzenia w szpiku w reakcji na niedotlenienie. Cytokiny prozapalne obniżają również wrażliwość prekursorów erytrocytów na działanie erytropoetyny, wywołują u nich apoptozę oraz skracają czas przeżycia erytrocytów poprzez nasilenie procesu erytrofagocytozy [18]. Ponadto u chorych na NChZJ niedokrwistość chorób przewlekłych może współistnieć z czynnościowym niedoborem żelaza (functional iron deficiency – FID). Do rozwoju FID dochodzi, gdy eksport tego składnika z makrofagów jest zmniejszony poprzez redukcję ferroportyny w wyniku indukowanej cytokinami nadekspresji hepcydyny, co z kolei zmniejsza nasycenie transferryny i upośledza transport żelaza do erytroblastów [19]. Wszystkie wyżej wymienione mechanizmy występują jednocześnie, przez co nasilają niedokrwistość powstającą w wyniku przewlekłego stanu zapalnego.

Oprócz wyżej wspomnianych dwóch najczęściej stwierdzanych typów niedokrwistości w przebiegu NChZJ, jej przyczyną może być również niedobór witaminy B12 (kobalaminy). Jest on spowodowany zaburzeniami wchłaniania w wyniku nasilonego stanu zapalnego błony śluzowej jelita cienkiego lub zabiegów resekcyjnych w jego obrębie. Duży wpływ na etiologię niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 mają również przerost flory bakteryjnej w jelicie cienkim oraz zmniejszona podaż kobalaminy w diecie [20]. Niedobór witaminy B12 częściej stwierdzany jest u chorych na ChLC, nawet do 22% badanych, natomiast częstość występowania niedoboru kobalaminy u osób z WZJG jest stosunkowo niska, zbliżona do populacji ogólnej [20]. Podobnie jak niedobór witaminy B12 częściej w ChLC rozpoznawany jest również niedobór kwasu foliowego, który także może być odpowiedzialny za rozwój niedokrwistości. W ChLC częstość występowania niedoboru kwasu foliowego może osiągać nawet 28%, z kolei we WZJG jest on rozpoznawany w 1,4‑12% [15]. Przyczyną niedoboru kwasu foliowego może być jego zmniejszone spożycie w diecie, zaburzenia wchłaniania oraz niedobór witaminy B12, która bierze udział w procesie jego aktywacji w organizmie [15].

Kolejnym elementem wpływającym na pojawienie się niedokrwistości u chorych na NChZJ są działania niepożądane stosowanych leków. Terapia preparatami kwasu 5‑aminosalicylowego (5‑ASA), tiopurynami lub metotreksatem wiąże się z ryzykiem wystąpienia anemii w różnych mechanizmach. Zarówno preparaty mesalazyny, jak i – częściej – sulfasalazyny mogą wywoływać zaburzenia w obrazie morfologii krwi, w tym niedokrwistość hemolityczną, zwłaszcza u chorych z niedoborem dehydrogenazy glukozo‑6‑fosforanowej. Ransford i wsp. wykazali, że zaburzenia hematologiczne dotyczyły 75% ze 183 zgłoszonych przypadków działania niepożądanego sulfasalazyny, natomiast przy stosowaniu mesalazyny dotyczyły mniej niż połowy ze 124 zgłoszonych działań niepożądanych [21]. Również tiopuryny, zarówno azatiopryna, jak i 6‑merkaptopuryna, mogą powodować supresję szpiku kostnego, co prowadzi do pancytopenii lub do aplazji linii krwinek czerwonych [22, 23]. Supresja szpiku kostnego w trakcie stosowania tiopuryn może wystąpić w każdym momencie leczenia, jest najczęściej odwracalna, związana z dawką leku i w pierwszej kolejności objawia się leukopenią, rzadziej małopłytkowością lub niedokrwistością [24, 25]. Chorzy z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (thiopurine methyltransferase – TPMT) są podatni na supresję szpiku kostnego w krótkim czasie po rozpoczęciu terapii tiopurynami. Efekt mielosupresji może nasilać jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak mesalazyna lub sulfasalazyna. Niedokrwistość może wystąpić także w przebiegu leczenia metotreksatem. Jednym z jego działań niepożądanych jest supresja szpiku kostnego, najczęściej jest ona odwracalna i dotyczy 5‑20% chorych [26]. Ryzyko wystąpienia uszkodzenia szpiku podczas leczenia metotreksatem jest większe u chorych ze współistniejącą niewydolnością nerek oraz niedoborem kwasu foliowego [26]. Co więcej, przyjmowanie metotreksatu czy sulfasalazyny hamuje wchłanianie kwasu foliowego, co może doprowadzić do jego niedoborów [15, 27].

Piśmiennictwo

1. Satsangi J., Grootscholten C., Holt H. i wsp.: Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease. Gut 1996, 38, 738‑774.
2. Gasche C., Lomer M.C., Cavill I. i wsp.: Iron, anemia, and inflammatory bowel diseases. Gut 2004, 53, 1190‑1197.
3. Wells C.W., Lewis S., Barton J.R. i wsp.: Effects of changes in hemoglobin level on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2006, 12, 123‑130.
4. Ershler W.B., Chen K., Reyes E.B. i wsp.: Economic burden of patients with anemia in selected diseases. Value Health 2005, 8, 629‑638.
5. Danese S., Hoffman C., Vel S. i wsp.: Anaemia from a patient perspective in inflammatory bowel disease: results from the European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis Association’s online survey. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014, 26, 1385‑1391.
6. Stein J., Bager P., Befrits R. i wsp.: Anaemia management in patients with inflammatory bowel disease. Routine practice across nine European countries. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013, 25, 1456‑1463.
7. Blumenstein I., Dignass A., Vollmer S. i wsp.: Current practice in the diagnosis and management of IBD‑associated anaemia and iron deficiency in Germany. The German AnaemIBD Study. J Crohns Colitis 2014, 8, 1308‑1314.
8. Bager P., Befrits R., Wikman O. i wsp.: The prevalence of anemia and iron deficiency in IBD outpatients in Scandinavia. Scand J Gastroenterol 2011, 46, 304‑309.
9. Filmann N., Rey J., Schneeweiss S. i wsp.: Prevalence of anemia in inflammatory bowel diseases in european countries. A systematic review and individual patient data metaanalysis. Inflamm Bowel Dis 2014, 20, 936‑945.
10. Voegtlin M., Vavricka S.R., Schoepfer A.M. i wsp.: Prevalence of anaemia in inflammatory bowel disease in Switzerland. A cross‑sectional study in patients from private practices and university hospitals. J Crohns Colitis 2010, 4, 642‑648.
11. Bager P., Befrits R., Wikman O. i wsp.: High burden of iron deficiency and different types of anemia in inflammatory bowel disease outpatients in Scandinavia. A longitudinal 2‑year follow‑up study. Scand J Gastroenterol 2013, 48, 1286‑1293.
12. Rejler M., Tholstrup J., Andersson‑Gare B. i wsp.: Low prevalence of anemia in inflammatory bowel disease. A population‑based study in Sweden. Scand J Gastroenterol 2012, 47, 937‑942.
13. Woźniak M., Barańska M., Małecka‑Panas E. i wsp.: The prevalence, characteristics, and determinants of anaemia in newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease. Prz Gastroenterol 2019, 14 (1), 39‑47.
14. WHO: Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1).
15. Patel D., Trivedi C., Khan N.: Management of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2018, 16, 112‑128.
16. Stein J., Hartmann F., Dignass A.U.: Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010, 7, 599‑610.
17. Mucke V., Mucke M.M., Raine T. i wsp.: Diagnosis and treatement of anemia in patients with IBD. Ann Gastroenterol 2017, 30, 15‑22.
18. Weiss G., Goodnough L.T.: Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005, 352 (10), 1011‑1023.
19. Dignass A.U., Gasche C., Bettenworth D. i wsp.: European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2015, 9, 211‑222.
20. Battat R., Kopylov U., Szilagyi A. i wsp.: Vitamin B12 deficiency in inflammatory bowel disease. Prevalence, risk factors, evaluation, and management. Inflamm Bowel Dis 2014, 20, 1120‑1128.
21. Ransford R.A., Langman M.J.: Sulphasalazine and mesalazine. Serious adverse reactions re‑evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut 2002, 51 (4), 536‐539.
22. Formea C.M., Myers‑Huentelman H., Wu R. i wsp.: Thiopurine S‑methyltransferase genotype predicts azathioprine‑induced myelotoxicity in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004, 4, 1810‑1817.
23. Agrawal A., Parrott N.R., Riad H.N. i wsp.: Azathioprine induced pure red cell aplasia. Case report and review. Transplant Proc 2004, 36, 2689‑26891.
24. Radwan P., Radwan‑Kwiatek K., Skrzydło‑Radomańska B. i wsp.: Niedokrwistość w nieswoistych zapaleniach jelit – etiopatogeneza, rozpoznawanie i leczenie. Prz Gastroenterol 2010, 5 (6), 315‑320.
25. Dobrowolska‑Zachwieja A.: Optymalizacja leczenia tiopurynamiu pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Gastroenterol Klin 2011, 3 (2), 88‑93.
26. Dziurkowska‑Marek A., Marek T.: Metotreksat w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit. Prz Gastroenterol 2011, 6 (4), 225‑233.
27. Taffet S.L., Das K.M.: Sulfasalazine. Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983, 28 (9), 833‑842.

Źródło: Fragment artykułu: Woźniak M., Talar‑Wojnarowska R.: Rozpoznawanie, leczenie i monitorowanie niedokrwistości u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Gastroenterologia Praktyczna 2020, 2 (47), 25-34.