Przez ostatnie lata szereg prac badawczych znacznie poszerzyło zrozumienie idiopatycznych mechanizmów skazy płytkowej. Obecnie hematologia dysponuje dobrze opisanym mechanizmem immunologicznej skazy małopłytkowej (ITP), która może współwystępować z zakażeniami i niektórymi schorzeniami immunologicznymi przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki.

Zaburzenia krzepnięcia są często występującym powikłaniem w przebiegu przewlekłej niewyrównanej choroby wątroby, jak i ostrej niewydolności wątroby. Poza niedoborem osoczowych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, mogącym wynikać z obniżonej syntezy wątrobowej i niedoborów witaminy K, podstawowe znaczenie ma małopłytkowość. Obserwowany podwyższony poziom białka adhezyjnego czynnika von Willebranda u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby może częściowo wyrównywać niedobór płytek lub ich upośledzoną funkcję [1].

Małopłytkowość (liczba płytek krwi < 150 000/μl) jest częstym powikłaniem w przebiegu przewlekłej choroby wątroby. W okresie marskości wątroby występuje u 76% chorych. W przeważającej części jest łagodna (> 75 000/μl - < 150 000/μl) i nie ma większego wpływu na leczenie. Umiarkowana trombocytopenia (> 50 000/μl - < 75 000/μl) występuje u około 13% pacjentów z marskością wątroby, ale raczej rzadko jest przyczyną powikłań krwotocznych w trakcie inwazyjnych badań, takich jak biopsja wątroby, czy zabiegów chirurgicznych, w tym transplantacji wątroby. Ciężka trombocytopenia (< 50 000/μl), która wymaga przetoczeń koncentratu płytek krwi, występuje w 1% przypadków marskości wątroby, ale w znaczący sposób zwiększa śmiertelność z powodu powikłań krwotocznych – samoistnych krwawień do ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego [2, 3].

Patogeneza małopłytkowości w chorobach wątroby jest wieloczynnikowa. Pierwszym z mechanizmów, odpowiedzialnym za małopłytkowość, tradycyjnie, jest nadmierne gromadzenie się płytek w powiększonej śledzionie w przebiegu nadciśnienia wrotnego, objaw hipersplenizmu. Korekta nadciśnienia wrotnego jednak nie zawsze przywraca prawidłową liczbę płytek krwi obwodowej. U części chorych z przewlekłą chorobą wątroby bez powiększenia śledziony również współistnieje małopłytkowość. Tak jak w przypadku niedokrwistości należy brać pod uwagę nadmierne niszczenie płytek i powstawanie przeciwciał w powiększonej śledzionie, jak i zjawisko rozcieńczenia w wyniku zwiększonej objętości osocza [4].

Sama wartość bezwzględna płytek to nie jedyny problem, także funkcja płytek może być upośledzona. U 40% chorych z marskością wątroby czas krwawienia jest wydłużony. Znaczenie kliniczne tego faktu nadal jest nieznane, jak i to, czy czynniki płytkowe mogą być za niego odpowiedzialne. W przewlekłej chorobie wątroby dochodzi do zaburzeń w syntezie tromboksanu A2 i nieprawidłowości w budowie płytkowej glikoproteiny Ib. Z powodu możliwych zaburzeń funkcji płytek nie jest rzeczą prostą oszacować ryzyko krwawienia u pacjentów z marskością wątroby [5].

Następnym czynnikiem odpowiedzialnym za małopłytkowość jest zmniejszona ich synteza przez szpik kostny. Supresja szpiku w zakresie syntezy płytek ma złożoną patogenezę i może mieć związek z przyczynami choroby wątroby, wśród których wymienia się szczególnie dwa: zakażenie HCV i alkoholizm [6, 7].

Podstawowym czynnikiem regulującym pracę szpiku w zakresie dojrzewania megakariocytów, syntezy i uwalnianiu przez nich płytek do krwi obwodowej jest cytokina zwana trombopoetyną. Trombopoetyna (TPO) pierwotnie syntetyzowana w wątrobie, ale również w szpiku i nerkach, wiąże się z jej receptorem TPO-R obecnym na powierzchni komórek pnia, komórek progenitorowych dla megakariocytów, megakariocytów, jak i samych płytek. Jej działanie jest wspomagane na różnych etapach trombopoezy przez inne cytokiny, takie jak IL-3, IL-11, erytropoetynę i czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF). TPO odpowiada nie tylko za prawidłowe powstawanie i uwalnianie płytek do krwi obwodowej, ale także za ich aktywację i prawidłowe działanie [8]. Zmniejszona synteza TPO u chorych z marskością wątroby współwystępuje z małopłytkowością. Skuteczne leczenie transplantacyjne lub embolizacja śledziony prowadzi do normalizacji obniżonego stężenia TPO. Gromadzenie się płytek w powiększonej śledzionie, prowadzące do ich nadmiernego niszczenia, prowadzi także do zmniejszonego stężenia TPO, co wtórnie dodatkowo pogłębia małopłytkowość [9].

Poza jednoznacznym zagrożeniem życia, jakim jest krwotok do światła przewodu pokarmowego lub ośrodkowego układu nerwowego, u chorych z marskością wątroby istnieje trudne do oszacowania ryzyko krwawienia będącego powikłaniem procedur diagnostyczno-terapeutycznych. Klasyczna przezskórna biopsja wątroby u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby związana jest jedynie z 0,3% powikłań krwotocznych. Większość lekarzy wykonujących biopsję wątroby wymaga liczby płytek > 80 000/μl a w przypadku biopsji laparoskopowej i przezszyjnej > 50 000/μl. W przypadku zabiegów paracentezy dane są niejednoznaczne, od < 0,2% do 8% przypadków – z udokumentowaną zależnością od małej liczby płytek lub brakiem takiej zależności. Większość danych literaturowych jest zgodna, że inwazyjne procedury, takie jak biopsja wątroby, paracenteza, nakłucie jamy opłucnowej czy zabiegi stomatologiczne mogą być wykonywane bezpiecznie u chorych z liczbą płytek > 50 000/μl z małym ryzykiem krwawienia. Poniżej tej wartości brak jasnych kryteriów, co do bezpieczeństwa zabiegów inwazyjnych [3].

W 1996 roku Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne wydało wytyczne dotyczące rozpoznania i postępowania w przypadkach immunologicznej skazy małopłytkowej (immune trombocytopenic purpura – ITP). Były one skierowane prawie wyłącznie do hematologów i dotyczyły głównie pierwotnych przyczyn idiopatycznej skazy małopłytkowej. Przez ostatnie lata powstało wiele prac, których wyniki znacznie poszerzyły zrozumienie wtórnej skazy małopłytkowej. Pozostając w kręgu schorzeń układu trawiennego, Liebman i Stasi, dokonując w 2007 roku przeglądu literatury dotyczącej różnych przyczyn wtórnej immunologicznej skazy małopłytkowej, podkreślili znaczenie dwóch zakażeń: błony śluzowej żołądka spiralną Gram-ujemną bakterią Helicobacter pylori i zakażenia wirusem HCV, wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby [10].

Występowanie zakażenia H. pylori wśród pacjentów z ITP nie różni się w porównaniu z ogólną populacją. W rozwoju ITP rozważa się krzyżową reakcję pomiędzy immunoglobuli nami związanymi z płytkami a białkiem CagA H. pylori. Dobra odpowiedź płytkowa na leczenie eradykacyjne okazuje się być wysoka jedynie w pracach włoskich i japońskich, co tłumaczy się różnorodnością szczepów i różnym czasem trwania ITP. W rozpoznaniu zakażenia H. pylori zalecane są nieinwazyjne testy: oddechowy ze znakowanym 13C-mocznikiem i badanie kału w kierunku antygenu. Nie poleca się badania surowicy w kierunku przeciwciał. Biorąc pod uwagę także dobrą tolerancję eradykacji w przypadku większości pacjentów, już na etapie wstępnego rozpoznania ITP należy rozważać diagnostykę i leczenie zakażenia H. pylori. Zakażenie HCV jest częstym zjawiskiem wśród pacjentów z ITP. Wymienia się wiele mechanizmów mogących wywołać trombocytopenię. W okresie zaawansowanej choroby wątroby są to sekwestracja płytek w powiększonej śledzionie i niedostateczna synteza trombopoetyny. Poza tym bez choroby wątroby cząsteczki wirusa HCV mogą wiązać się z płytkami, istnieje także możliwość zakażenia płytek i megakariocytów, a powstałe przeciwciała anty-HCV, wiążąc się z komórkami mogą prowadzić do ich fagocytozy. W trakcie zakażenia HCV dochodzi także do powstania przeciwciał przeciwko glikoproteinom płytkowym. Pozytywna odpowiedź płytkowa na zastosowane leczenie przeciwwirusowe występuje u około połowy dorosłych chorych. Leczenie ITP z zakażeniem HCV wymaga zmiany standardowej strategii terapeutycznej. Leczeniem z wyboru powinno być skojarzone leczenie interferonem-alfa z jednoczesnym unikaniem tak długo, jak tylko jest to możliwe, steroidoterapii. Dotyczy to także przypadków bez cech uszkodzenia wątroby, ponieważ steroidoterapia mogłaby znacznie zwiększyć wiremię. Wszyscy pacjenci z przewlekłą trombocytopenią powinni być przesiewowo badani w kierunku zakażenia HCV [10, 11].

Poza ustalonymi, powyżej wymienionymi, czynnikami zakaźnymi w piśmiennictwie wymienia się jeszcze wiele innych przyczyn wtórnej ITP. Olen i wsp. w badaniach kohortowych dzieci w Szwecji wykazali współwystępowanie choroby trzewnej i ITP, jednocześnie wskazując na potrzebę badania markerów celiakii wśród tych pacjentów [12].

Sakai i wsp. opisali w 2001 roku przypadek pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych powikłanego ITP u 66-letniej pacjentki, u której przeprowadzono skuteczną transpl antację wątroby z normalizacją zaburzeń płytkowych [13].

Taylor i wsp. dokonali przeglądu przypadków i literatury dotyczącej przypadków trombocytopenii u pacjentów po transplantacji wątroby. Przejściowe obniżenie liczby płytek występuje w pierwszych 2 tygodniach u ok. 50% pacjentów, po czym w przeciągu kolejnych 4 tygodni stopniowo normalizuje się. W późniejszym okresie może pojawić się powikłanie o charakterze immunologicznym. ITP po transplantacji wątroby rzadko występuje, ale może prowadzić do ciężkiej trombocytopenii < 15 000/μl. W leczeniu steroidoterapia i wlewy dożylne immunoglobulin są skuteczne w ok. 50%, w pozostałej części przypadków dla uzyskania trwałej remisji konieczne jest zastosowanie leczenia rituksimabem (przeciwciałem anty-CD 20), a w wybranych przypadkach usunięcie śledziony [14]. Opisano także przypadki współwystępowania autoimmunologicznego zapalenia wątroby i ITP skutecznie leczone rituksimabem [15].

W piśmiennictwie autorzy japońscy opisali kilka przypadków autoimmunologicznego zapalenia trzustki powikłanego ITP z obecnością IgG4, mogących reagować z niespecyfi cznymi antygenami zarówno trzustki, jak i płytek krwi [16].

Idiopatyczna skaza płytkowa została także opisana w szeregu przypadków nieswoistych zapaleń jelit: wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Diagnostyka różnicowa trombocytopenii w kierunku ITP jest szczególnie ważna w ciężkich ostrych zaostrzeniach tych chorób, po wykluczeniu działania ubocznego salicylanów, azatiopryny, infekcji wirusowych i DIC. Steroidooporne, zagrażające życiu przypadki wrzodziejącego zapalenia jelita grubego powikłane trombocytopenią, przypuszczalnie o charakterze ITP, mogą być wskazaniem do usunięcia jelita grubego [17]. W przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna przyczyną współwystępowania ITP oprócz mechanizmów immunologicznych jest predyspozycja genetyczna. Współczesne leczenie immunosupresyjne skierowane przeciwko TNF-alfa również obarczone jest ryzykiem trombocytopenii. Chociaż choroby zapalne jelit nie są częstą przyczyną trombocytopenii, to jednak w przypadkach ITP z towarzyszącą utratą masy ciała, zaburzeniami rytmu wypróżnień i nietypowymi dolegliwościami z jamy brzusznej współistnienie choroby Leśniowskiego-Crohna powinno być brane pod uwagę [18].

Łagodna i umiarkowana małopłytkowość nie stanowią większego zagrożenia dla chorego z przewlekłą chorobą wątroby. Ciężka małopłytkowość wymaga podjęcia próby leczenia. Obecnie dostępne metody postępowania w przypadku ciężkiej małopłytkowości to przetaczanie koncentratu krwinek płytkowych, embolizacja tętnicy śledzionowej, usunięcie śledziony lub zmniejszenie nadciśnienia wrotnego poprzez założenie przezszyjnego wewnątrzwątrobowego wrotno-systemowego shuntu (treasury inflation protected securiteies – TIPS). Trzy ostatnie metody nie są wolne od groźnych powikłań i nie dają pewności zmniejszenia małopłytkowości po ich zastosowaniu. W przypadku wskazań do przetoczeń koncentratów płytkowych u osób z chorobą wątroby brak jednoznacznych kryteriów, takich na przykład, jakie istnieją w przypadku powikłań chemio- i radioterapii u pacjentów nowotworowych. Wskazania są uzależnione od stanu danego pacjenta, np. przy braku dodatkowych powikłań poza samą małopłytkowością mogą pojawić się dopiero przy wartościach < 10 000/μl. Co innego w przypadku chorego po operacji, z wysoką gorączką, zakażeniem lub dużego stopnia powiększeniem śledziony. W wymienionych sytuacjach wskazania mogą być już na poziomie 50 000/μl, a nawet 100 000/μl. Przetoczenie koncentratu płytek ma też swoje ograniczenia i powikłania: gorączka, alergiczne reakcje, potrzeba hospitalizacji, przeładowanie żelazem przy przewlekłym przetaczaniu, ryzyko zakażenia, oporność z uwagi na alloimmunizację w zakresie HLA (do 40% pacjentów) i oczywiście koszty. Ponadto nigdy nie dają całkowitej pewności uzyskania dostatecznego efektywnego poziomu płytek, szczególnie w przypadkach znacznego zagrożenia krwotokiem [3, 19]. W tej sytuacji racjonalnym postępowaniem byłoby pobudzenie i zwiększenie produkcji płytek. Obecnie prace badawcze koncentrują się na kilku substancjach, które swoiście mogłyby pobudzać aktywność TPO, by skutecznie zapobiegać i leczyć małopłytkowość u chorych nie tylko z przewlekłą chorobą wątroby. Do najważniejszych należą rekombinowana IL-11, agoniści TPO-R, rekombinowana TPO i mimetyki TPO.

Rekombinowana ludzka L-11 (rhIL-11) została zaakceptowana przez FDA do profilaktyki ciężkiej trombocytopenii w trakcie chemioterapii litych guzów. Próby zastosowania skojarzonego leczenia rhIL-11 u chorych leczonych IFN z powodu przewlekłego zapalenia wątroby HCV, u których wystąpiła trombocytopenia pozwoliły na utrzymanie w trakcie leczenia bezpiecznego poziomu płytek > 40 000/μl [20].

Eltrombopag jest małą niepeptydową molekułą podawaną doustnie, która łącząc się z TPO-R, działa jako jego agonista, aktywując wewnątrzkomórkowy mechanizm pobudzający proliferację megakariocytów, ich różnicowanie i produkcję płytek krwi. Zwiększenie liczby płytek jest zależne od dawki leku. Eltrombopag jest obecnie badany w przypadku chorych z wtórną ITP w trakcie leczenia zakażenia HCV, u chorych z wyrównaną funkcją wątroby, umożliwiając dokończenie skutecznego leczenia przeciwwirusowego [21].

Rekombinowana ludzka TPO (rhTPO) oraz pegylowany rekombinowany ludzki czynnik wzrostu i rozwoju megakariocytów (PEG-rhMGDF) to kolejne aktywne biologicznie czynniki powstałe dzięki inżynierii genetycznej, które są już badane w próbach klinicznych. Wyniki tych badań wskazują na istotne statystycznie zwiększenie się liczby płytek w wyniku ich zastosowania, ale nie zawsze z możliwością zaniechania przetoczeń koncentratów płytkowych. Jednak w przypadku PEG-rh-MGDF pojawiło się ryzyko powstania przeciwciał neutralizujących z możliwością reakcji krzyżowych z endogenną TPO i z ciężką trombocytopenią. Lek ten wycofano z prób klinicznych. Obecnie trwają wstępne prace nad oceną kliniczną innych substancji, nazwanych mimetykami TPO. Zachowują zdolność reagowania z TPO-R, a są pozbawione homologicznej sekwencji z TPO i nie powinny wzbudzać powstania autoprzeciwciał [3].