Patofizjologia

Wydaje się, że dysfunkcja wątroby u pacjentów z AIH jest wynikiem uszkodzenia genetycznie predysponowanych hepatocytów, na powierzchniach których występują nieprawidłowo rozlokowane antygeny zgodności tkankowej klasy II (HLA II). Nie wiadomo, co doprowadza do tej nieprawidłowości, ale może to być czynnik genetyczny, infekcja wirusowa (ostre zapalenie wątroby A lub B, EBV), czynniki toksyczne (interferon, melatonina, metyldopa, nitrofurantoina), jak również autoantygeny, takie jak wątrobowy receptor asjaloglikoproteinowy oraz cytochrom P-450 IID6.

Występowanie, objawy kliniczne i badania laboratoryjne

W Stanach Zjednoczonych autoimmunologiczne zapalenie wątroby obserwuje się u 11-23% pacjentów z przewlekłymi chorobami tego narządu. Częstość występowania tej choroby w krajach Europy Zachodniej wynosi 0,69 na 100 000 osób/rok i dotyczy głównie osób rasy kaukaskiej zamieszkujących północną Europę.

U jednego na trzech pacjentów objawy początkowe podobne są do ostrego wirusowego zapalenia wątroby. Wśród pozostałej części chorych na AIH najczęściej mamy do czynienia z objawami niespecyficznymi, takimi jak zmęczenie czy też brak łaknienia lub przypadkowym stwierdzeniem dysfunkcji wątroby przy okazji wykonywania badań laboratoryjnych z innej przyczyny albo powikłaniami niewydolności wątroby pod postacią wodobrzusza, encefalopatii lub krwawiących żylaków przełyku. Uważa się, że ponad 85% pacjentów nie miało kontaktu z czynnikami potencjalnie szkodliwymi dla wątroby, takimi jak wirusy hepatotropowe, alkohol, leki i toksyny.

Najczęstsze objawy kliniczne to wodobrzusze (91% pacjentów), postępująca żółtaczka (69-88%), brak łaknienia, uogólniona męczliwość, u ponad 50% bezobjawowa hepatosplenomegalia oraz bóle brzucha. Ujednej piątej pacjentów z AIH występują krwawienia z nosa, trądzik, gorączka i tkliwa hepatomegalia.

Klinicznie AIH charakteryzuje się współwystępowaniem innych narządowo swoistych chorób autoimmunologicznych. Należą do nich endokrynopatie (zaburzenia hormonalnej funkcji tarczycy, gonad, trzustki), anemia hemolityczna, idiopatyczna trombocytopenia, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, wrzodziejące zapalenie jelita grubego czy myasthenia gravis.

W badaniach laboratoryjnych możemy stwierdzić 5-10-krotne podwyższenie aktywności transaminaz, nieznaczne podwyższenie stężenia GGT (gammaglutamylotransferazy) i AP (fosfatazy alkalicznej), hipergammaglobulinemię z hipoalbuminemią, wydłużenie czasu protrombinowego, najczęściej obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwciał przeciw mięśniom gładkim (Ab-SMA) oraz antyrybosomalnych wmianie 1:160 lub większym. Przeciwciała przeciwko podwójnemu łańcuchowi DNA (dsDNA) nie są obserwowane. Istnieje grupa pacjentów, u których nie występują ANA i Ab-SMA, natomiast stwierdzane są przeciwciała LKM (liver-kidney microsomal antigen) lub SLA (soluble liver antigen) (tab. 1). Istnieje wiele danych wskazujących na to, iż u chorych na AIH z fenotypem HLA A1-B8-DR3 lub antygenami B8 i/lub DR3 przebieg choroby jest cięższy. Co więcej, pacjenci z fenotypem A1-B8-DR3 wymagają częściej transplantacji wątroby.

Tabela 1. Objawy kliniczne autoimmunologicznego zapalenia wątroby

Przynajmniej u 20-40% pacjentów i/lub krewnych, tzw. pierwszego stopnia, występują inne pozawątrobowe objawy lub choroby wynikające z autoagresji. Należą do nich bóle stawów, wysypka, zapalenie tarczycy, collitis ulcerosa, zapalenie opłucnej, osierdzia lub wsierdzia. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach współwystępowania liszaja płaskiego, mieszanej choroby tkanki łącznej, makroglobulinemii czy też zapalenia błony naczyniowej oka. Różnorodność objawów pojawiających się przy okazji AIH świadczy poniekąd o podłożu immunologicznym choroby.

Histopatologia

Częstość występowania marskości na podłożu autoimmunologicznego zapalenia wątroby waha się od około 40 do 80%. W obrazie histopatologicznym charakterystyczny jest naciek komórek zapalnych, głównie plazmocytów. Nasilenie stanu zapalnego w przestrzeniach wrotnych oraz okołowrotnych w momencie rozpoznania jest zmienne i zależne od nasilenia choroby. Naciek komórkowy obfituje w plazmocyty. Wydaje się, że w 10-40% biopsji możemy mieć do czynienia z małym naciekiem zapalnym lub nawet jego brakiem. Wielojądrowe olbrzymie hepatocyty znajdujemy u co piątego dziecka z AIH. Biopsja wątroby, niezbędna w rozpoznaniu AIH, pomaga zróżnicować tę jednostkę chorobową od przewlekłego zapalenia w przebiegu zakażenia HCV, uszkodzenia polekowego lub poalkoholowego oraz PBC (primary biliary cirrhosis) i PSC (primary sclerosing cholangitis).

Przeszczepianie wątroby jako metoda leczenia pacjentów z AIH

Ocenia się, że u 20% nieleczonych chorych następuje samoistna remisja. Jednocześnie, według danych różnych ośrodków na świecie, nieleczone AIH doprowadza do zgonu 28% osób wciągu 2 lat, 30% wciągu 3 lat i 56-65% wciągu 5-6 lat od rozpoznania choroby.

Od ponad 30 lat leczenie tak zwanego pierwszego rzutu polega na podaniu prednizonu w dawce 2 mg/kg/dobę (jednak nie więcej niż 60 mg) i azatiopryny w dawce 1,5-2 mg/kg/dobę. Zastosowanie azatiopryny pozwala na szybsze obniżanie dawek steroidów. Wprowadzając ten schemat terapii uzyskujemy szybką poprawę u około 80% dzieci z AIH oraz normalizację aktywności transaminaz w ciągu 2-3 miesięcy.

Jest znaczna liczba chorych leczonych z bardzo dobrym efektem tylko azatiopryną w małych dawkach podtrzymujących. Innym schematem leczenia jest stosowanie cyklosporyny w monoterapii. Należy wówczas pamiętać o stężeniach terapeutycznych leku w surowicy, które na początku leczenia powinny wynosić około 250-300 ng/ml, a po normalizacji parametrów wątrobowych 150 ng/ml. Uważa się, że po kilku miesiącach od osiągnięcia poprawy klinicznej i biochemicznej, monoterapię cyklosporyną można zamienić na leczenie prednizonem w małych dawkach (0,3-0,5 mg/kg/dobę) oraz azatiopryną w dawce 1,5 mg/kg/dobę. Stosowanie cyklosporyny jest oczywiście wskazane i wręcz niezbędne u chorych opornych na leczenie steroidami i azatiopryną. Niestety, tylko u nielicznych pacjentów możemy zupełnie odstawić  immunosupresję.

Leczenie immunosupresyjne oparte na steroidach i azatioprynie, będąc nadal główną metodą postępowania w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, nie eliminuje choroby, a jedynie spowalnia jej przebieg kliniczny. Tym samym, u wielu pacjentów może rozwinąć się wcześniej lub później schyłkowa niewydolność wątroby, wymagająca przeszczepienia narządu (przeciętnie u 10%). W Stanach Zjednoczonych autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest przyczyną około 6% wszystkich transplantacji tego narządu.W zależności od ośrodka, pięcioletnie przeżycie pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu AIH waha się od 74 do 92%.

Według danych z badań wieloośrodkowych, nawrót choroby podstawowej zdarza się najczęściej w 2. lub 3. roku po transplantacji i dotyczy 20-33% pacjentów. Ważną informacją jest, że miana przeciwciał ANA i SMA sprzed przeszczepienia, jak i po nim nie są czynnikami prognostycznymi dla nawrotu AIH, jak również ewentualnego procesu odrzucania. Powszechnie uważa się, że nawrót choroby może mieć związek z zastosowanym wyjściowym schematem immunosupresji, odstawieniem lub zmniejszeniem dawek poszczególnych leków (steroidy, cyklosporyna, azatiopryna, takrolimus). W przypadku potwierdzonego nawrotu AIH leczenie najczęściej polega na podniesieniu dawek stosowanych dotychczas leków immunosupresyjnych lub podaniu pulsów steroidów. Istnieją pojedyncze doniesienia o próbach stosowania w takich sytuacjach cyklofosfamidu (bez większych efektów) lub 6-merkaptopuryny.

W jednym z opracowań dotyczącym 32 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu AIH, roczne i dwuletnie przeżycie wyniosło 81%. W tej samej grupie chorych stwierdzono dość znaczny odsetek odrzucania przeszczepionego narządu wynoszący 75%. Jedna czwarta chorych miała histologicznie udowodniony nawrót AIH w ciągu średnio 15 miesięcy po OLT (orthotopic liver transplantation), z czego trzy osoby wymagały ReOLT (retransplantacja) w ciągu następnych 11 ± 3 miesięcy. Dodatkowo jeden z pacjentów wymagał 3 OLT z powodu kolejnego nawrotu AIH. Ciekawą obserwacją tego badania jest to, że nawrotu autoimmunologicznego zapalenia wątroby nie obserwowano u żadnego pacjenta po transplantacji z powodu ostrej niewydolności wątroby w przebiegu AIH, podczas gdy u 6 na 18 osób z przeszczepieniem z powodu przewlekłego zapalenia wystąpił nawrót.

Podsumowując, pomimo problemów związanych z nawrotem choroby podstawowej oraz odrzucaniem przeszczepionego narządu, wyniki transplantacji wątroby u pacjentów z autoimmunologicznym jej zapaleniem można uznać za bardzo dobre. Problemami wymagającymi rozwiązania pozostają wybór schematu immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, jak również określenie czynników ryzyka nawrotu choroby podstawowej. Być może badania genetyczne pomogą wskazać na etiologię autoimmunologicznego zapalenia wątroby, jak również pozwolą odpowiedzieć na pytania postawione powyżej.

Piśmiennictwo:

Źródło: Mucha K., Ołdakowska-Jedynak U., Ziarkiewicz-Wróblewska B., Autoimmunologiczne zapalenie wątroby [w:] Ołdakowska-Jedynak U., Pączek L. (red.): Nawrót choroby podstawowej po przeszczepieniu wątroby, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005, s. 31-37.