OPIS PRZYPADKU

Pacjent w wieku 55 lat został hospitalizowany w trybie pilnym z powodu krwistej biegunki i narastającego wodobrzusza. Objawy te wystąpiły w czwartym tygodniu po przeszczepieniu wątroby, wykonanym z powodu schyłkowej marskości na tle alkoholowej choroby wątroby. Wskaźnik MELD przed transplantacją wątroby wynosił 28 punktów.

Stan kliniczny pacjenta był ciężki – zgłaszał znaczne osłabienie, oddawał do 5 krwistych wypróżnień na dobę. Ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 90/70 mmHg z miarowym tętnem o częstości 110/min. Nad płucami stwierdzono obustronne osłabienie szmeru pęcherzykowego oraz stłumienie wypuku sięgające po stronie lewej do kąta łopatki. W badaniu fizykalnym brzucha dominowały cechy masywnego wodobrzusza. Stwierdzono duże obrzęki kończyn dolnych, lewego pośladka i okolicy krzyżowo‑lędźwiowej.

W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracała leukocytoza 35 600/mm³ z 94,4% udziałem granulocytów obojętnochłonnych, stężenie kreatyniny 3,85 mg/dl, białka C‑reaktywnego (CRP) 200 mg/l (norma do 5,0 mg/l), stężenie sodu 117 mmol/l, potasu 5,4 mmol/l, białka całkowitego 41 g/l (norma 60‑80 g/l), albumin 3,4 g/dl, d‑dimerów 12 930 ng/ml (norma do 500 ng/ml). Stężenie hemoglobiny przy przyjęciu wynosiło 14,0 g/dl, ale spadło po 9 dniach do 8,6 g/dl. Liczba płytek krwi wynosiła 70 000/mm³. Pozostałe parametry laboratoryjne, w tym aktywności aminotransferaz, gamma‑glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, fosfokinazy kreatynowej, dehydrogenazy kwasu mlekowego oraz stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, glukozy, TSH, immunoglobulin M i G, a także INR przedstawiały wartości prawidłowe lub tylko nieznacznie je przekraczały. Miano przeciwciał przeciw wirusowi cytomegalii w klasie IgM oraz posiewy bakteryjne moczu i krwi były prawidłowe.

Wykonano spiralną tomografię komputerową, na podstawie której wykluczono zakrzepicę żyły wrotnej oraz zakrzepicę żył wątrobowych. Poza tym w badaniu uwidoczniono dużą ilość płynu w jamie otrzewnej i jamach opłucnowych, obrzęk tkanek miękkich, zwłaszcza okolicy krzyżowo‑lędźwiowej oraz rozległy obrzęk ściany jelita grubego, z zaburzeniami ukrwienia i zwężeniem jego światła. Opisywane zmiany były szczególnie nasilone w zakresie kątnicy, wstępnicy i poprzecznicy (ryc. 1).

Ryc. 1. Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykonana na początku choroby (po lewej stronie) i po miesiącu leczenia (po prawej stronie). Przed leczeniem widoczne pogrubienie ściany całego jelita grubego, szczególnie wyrażone w kątnicy i prawej połowie okrężnicy (strzałki) z masywnym wodobrzuszem (gwiazdki). Po leczeniu obecny mniejszy obrzęk kątnicy (strzałki) oraz mniejsze wodobrzusze (gwiazdki).

Przeprowadzona w trybie pilnym rektosigmoidoskopia uwidoczniła rozległe zmiany śluzówkowe pod postacią obrzęku, zaczerwienienia, kruchości i samoistnego krwawienia, a w esicy dodatkowo płytkich owrzodzeń pokrytych śluzowo‑ropnym wysiękiem (ryc. 2). Nie stwierdzono typowych dla rzekomobłoniastego zapalenia jelita żółto‑szarych tarczek. W badaniu histopatologicznym stwierdzono obfity, granulocytarny naciek zapalny z obecnością owrzodzeń.

Ryc. 2. Sigmoidoskopia – obraz esicy na początku choroby. Zmiany zapalne ze śluzówkowymi grzebieniami (strzałki białe), samoistnym krwawieniem (strzałki czerwone) oraz płytkim owrzodzeniem pokrytym treścią śluzowo‑ropną (strzałka czarna).

Pobrany z jamy otrzewnej płyn miał charakter przesięku (gradient albuminowy < 1,1 g/dl). Dwukrotny posiew płynu puchlinowego nie wykazał wzrostu drobnoustrojów. Wymaz z odbytu potwierdził w hodowli obecność bakterii Clostridium difficile, a w stolcu stwierdzono toksyny A i B tej bakterii. Przez 2 dni poprzedzające przeszczepienie wątroby i do 11. doby po zabiegu pacjent otrzymywał imipenem w dawce 3 x 500 mg i.v., a następnie ciprofloksacynę 2 x 500 mg doustnie.

Początkowo rozważano leczenie chirurgiczne (kolektomia) w obawie przez rozwojem powikłań prowadzących do zgonu pacjenta lub utraty graftu, jednak ostatecznie zdecydowano się na próbę leczenia farmakologicznego. Od samego początku włączono intensywne leczenie wyrównujące zaburzenia wodno‑elektrolitowe. Zmodyfikowano leczenie immunosupresyjne, zmniejszając dawkę dobową takrolimusu z 8 mg do 6 mg i hydrokortyzonu z 200 mg do 100 mg. Jednocześnie rozpoczęto podawanie wankomycyny w dawce 4 x 1,0 g p.o., które kontynuowano przez 10 dni. Po tym czasie chory otrzymał rifaksyminę w dawce 3 x 400 mg. Profilaktycznie u chorego zastosowano probiotyk zawierający szczep Saccharomyces boulardii oraz flukonazol. Ponadto chory otrzymywał furosemid, spironol, pantoprazol, wlewy 20% albumin, dożylną suplementację żelaza oraz nadroparynę w dawce 0,6 ml podskórnie. Przetoczono ogółem 6 jednostek koncentratu krwinek czerwonych. W wyniku leczenia uzyskano zmniejszenie liczby wypróżnień, znaczną poprawę w zakresie parametrów zapalnych (leukocytoza 3040/mm³, CRP 21,1 mg/l) oraz negatywizację testu na obecność w stolcu toksyn Clostridium difficile. Ze względu na przedłużający się ujemny bilans energetyczny oraz podejrzenie enteropatii z utratą białka (w 3. dobie hospitalizacji stężenie białka całkowitego wynosiło 25 g/l, a albuminy 17 g/l) włączono dożylne wspomaganie żywieniowe w postaci 2000 ml preparatu Multimel N4 z dodatkiem preparatów Decaven i Cerevit, pod nadzorem bilansu płynowego oraz stężenia parametrów biochemicznych. Stan pacjenta stopniowo ulegał poprawie. Ilość wypróżnień, obecność krwi w stolcu, a także obwód brzucha uległy zmniejszeniu. Pacjent był prowadzony na nieznacznie ujemnym bilansie płynów z diurezą dobową dochodzącą do 4500 ml. Zastosowano dietę ubogoresztkową i bogatoenergetyczną.

W 9. dobie hospitalizacji stan chorego uległ pogorszeniu z ponownym wystąpieniem gorączki do 39^oC i pojawieniem się licznych wypróżnień, tym razem bez domieszki krwi. W badaniach kontrolnych stwierdzono wzrost leukocytozy do 25 690/mm³ i stężenia CRP do 68,3 mg/l, a w stolcu ponownie pojawiła się toksyna A i B Clostridium difficile. Włączono wankomycynę w dawce 2 x 500 mg p.o. oraz metronidazol początkowo 3 x 500 mg i.v., a następnie doustnie. Szybko uzyskano ustąpienie biegunki, a wskaźniki zapalne wróciły do normy. Kontynuowano terapię wankomycyną przez 14 dni, a metronidazolem przez 21 dni. W 3. tygodniu hospitalizacji wykonano kontrolną rektosigmoidoskopię, która wykazała wyraźne zmniejszenie nasilenia zmian zapalnych. Po 4 tygodniach hospitalizacji wykonano ponownie tomografię komputerową jamy brzusznej, w której opisano śladową ilość płynu w jamach opłucnowych, niewielką ilość płynu w jamie otrzewnej oraz znaczną regresję zmian zapalnych jelita (ryc. 1). W 36. dobie pacjenta wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym z zaleceniem rehospitalizacji w celu wykonania badań kontrolnych, w tym pełnej kolonoskopii.

KOMENTARZ

Biegunka jest najczęstszym powikłaniem żołądkowo‑jelitowym po transplantacji wątroby (liver transplantation – LT). Szacuje się, że występuje ona u 10‑43% biorców [1]. Czynniki etiologiczne biegunki po LT przedstawiono w tabeli 1, należy jednak zauważyć, że u około 1/3 pacjentów jej przyczyna pozostaje niewyjaśniona. Chociaż zasady diagnostyki biegunki po LT nie odbiegają znacznie od obowiązujących w populacji ogólnej, to należy uwzględniać specyfikę związaną z terapią immunosupresyjną i szerokopasmową antybiotykoterapią. Obecnie najczęstszą przyczyną biegunki u chorych po przeszczepieniach narządów miąższowych (solid organ transplantation – SOT) jest infekcja bakterią Clostridium difficile.

Przyczyną biegunki u opisanego chorego było zakażenie Clostridium difficile (Clostridium difficile‑associated diarrhea – CDAD), które jest Gram‑dodatnią, beztlenową bakterią, wytwarzającą dwie egzotoksyny (A i B) i tworzącą formy przetrwalnikowe (spory). CDAD jest odpowiedzialna za zróżnicowany obraz kliniczny, od łagodnej biegunki do klinicznie ciężkiej postaci rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy z obecnością zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolności wielonarządowej. Od początku XXI wieku rośnie częstość występowania CDAD i umieralność związana z tą chorobą, na co ma wpływ stosowanie agresywnych metod terapii przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych oraz pojawienie się toksycznych szczepów Clostridium difficile, np. typu III BI/NAP1/027, produkującego od 16 do 23 razy więcej toksyny A i B w porównaniu ze szczepem dzikim [2, 3]. Czynnikami ryzyka rozwoju CDAD są przede wszystkim antybiotyki, ale także podeszły wiek pacjentów, choroba nowotworowa, inne poważne choroby, długotrwały pobyt w szpitalu, hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii, wykonane badania endoskopowe, obecność sondy nosowo‑żołądkowej, leki immunosupresyjne oraz leki hamujące sekrecję żołądkową [4]. Wiele tych czynników ryzyka jest obecnych u pacjentów poddanych przeszczepieniom narządów, w tym wątroby. Dodatkowymi czynnikami ryzyka zakażenia Clostridium difficile oraz wystąpienia CDAD u chorych poddanych LT są: przedoperacyjne stężenie albuminy < 2,5 mg/dl, stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl oraz płeć męska [5]. Częstość występowania CDAD wśród osób po LT wynosi 3‑7% [5‑7]. U większości z nich (64‑94%) objawy choroby pojawiają się do 30 dni po zabiegu. U pacjentów ze szczególnie złą funkcją wątroby przed transplantacją, dokumentowaną wysoką punktacją w skali MELD (Model of End‑stage Liver Disease), objawy CDAD pojawiają w krótkim okresie po operacji, co może mieć związek z intensywną terapią, w tym antybiotykową, w okresie przed‑ i pozabiegowym.

Tabela 1. Czynniki sprawcze biegunki po transplantacji wątroby

W populacji ogólnej ciężkie postacie CDAD, niejednokrotnie wymagające wykonania kolektomii, występują w 3‑8% przypadków tej choroby. Takie postacie choroby pojawiają się częściej u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, zgłaszających silny ból brzucha, z leukocytozą powyżej 18 000/mm³ oraz po przebytej w przeszłości infekcji Clostridium difficile [2]. Wczesnymi objawami rozwoju ciężkiej postaci CDAD jest niestabilność hemodynamiczna z tachykardią i tachypnoe. Częstość występowania ciężkich postaci CDAD u pacjentów po transplantacjach narządowych nie jest dobrze znana. Boutros i wsp. [8] stwierdzili CDAD o ciężkim przebiegu u 26 spośród 1331 chorych poddanych przeszczepieniom narządowym (CDAD wystąpiła u 165 pacjentów). U 6 chorych wykonano kolektomię. Śmiertelność i utrata graftu w grupie chorych, u których zdecydowano się na kolektomię, występowały znacznie rzadziej niż w grupie leczonej zachowawczo (odpowiednio 17% i 20% vs 65% i 100%). Predyktorami powikłanej postaci CDAD była leukocytoza > 25 000/mm³ i zajęcie całej okrężnicy ocenione na podstawie obrazu tomografii komputerowej.

Rozpoznanie CDAD stawia się na podstawie zespołu typowych objawów, takich jak: kurczowe bóle brzucha pojawiające się w trakcie lub po antybiotykoterapii, luźne wypróżnienia w liczbie nawet do kilkunastu na dobę o charakterze śluzowo‑ropnym, raczej objętościowo skąpe, czasem z domieszką krwi (do 40% przypadków). Z biegunką współistnieje gorączka, wysokie stężenie surowicze białka C‑reaktywnego oraz leukocytoza. Dodatni test na obecność toksyn A i B oraz pozytywny wynik posiewu stolca potwierdzają rozpoznanie CDAD. Trudności diagnostyczne mogą wynikać z zatrzymania gazów i braku wypróżnień u chorych z toksycznym rozdęciem okrężnicy (megacolon toxicum), co ma miejsce w około 20% przypadków [3]. Rzadziej manifestacją ciężkiego przebiegu infekcji jest enteropatia wysiękowa (protein‑losing enteropathy), której konsekwencją jest niedobór albumin, uogólnione obrzęki i wodobrzusze [9, 10]. Masywne wodobrzusze obserwowane u opisanego chorego należy do bardzo rzadko występujących objawów CDAD.

W badaniu endoskopowym stwierdza się obrzękniętą błonę śluzową, czasem z obecnością żółto‑szarych błon rzekomych. Obecność takich błon nie jest wymogiem diagnostycznym CDAD, gdyż nie występują one u około 50% chorych, zwłaszcza tych z upośledzoną odpornością i/lub nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Zmiany zapalne obejmują najczęściej lewą część jelita, ale okolica odbytniczo‑esicza może być niezmieniona. W 10% przypadków choroba obejmuje wyłącznie prawą połowę okrężnicy. Obraz histopatologiczny wykazuje obecność włóknika, złuszczonych komórek nabłonka i zapalnego nacieku błony śluzowej złożonego z granulocytów obojętnochłonnych.

W sytuacji gdy wykonanie pełnej kolonoskopii może być niebezpieczne dla chorego istotnym elementem diagnostyki, ułatwiającym podjęcie decyzji terapeutycznych jest tomografia komputerowa, która umożliwia ocenę rozległości zmian zapalnych. U chorych z CDAC w zależności od ciężkości choroby występuje pogrubienie ścian okrężnicy (średnio 14,7 mm) ze słabym i nierównomiernym wzmocnieniem kontrastowym, naciek okołojelitowej tkanki tłuszczowej oraz objaw typu „odcisku kciuka”, podobnie jak w niedokrwiennym zapaleniu okrężnicy [11]. Pozytywna wartość predykcyjna tomografii komputerowej w rozpoznaniu infekcji Clostridium difficile o ciężkim przebiegu wynosi 88%, a w przypadku zmian zapalnych obejmujących również prawą część jelita grubego, jak w przypadku przedstawionego pacjenta, stanowi najbezpieczniejsze narzędzie diagnostyczne [11].

Rokowanie w prawidłowo leczonym CDAC u pacjentów bez dodatkowych obciążeń jest dobre. W postaci piorunującej często konieczne jest wykonanie całkowitej kolektomii, bez której śmiertelność waha się między 30‑80% [12]. Ryzyko zgonu u chorych powyżej 70. roku życia z leukocytozą powyżej 35 000/mm³ lub leukopenią poniżej 4000/mm³ oraz niewydolnością sercową lub płucną, wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych i/lub mechanicznego wspomagania wentylacji, wynosi 57% [12]. Częstość nawrotów CDAD wynosi 17‑21% (najczęściej w pierwszym tygodniu po zakończeniu terapii), co związane jest z reinfekcją i/lub uaktywnieniem bakteryjnych form przetrwalnikowych [13].

W leczeniu przyczynowym łagodnej i umiarkowanej postaci CDAC stosowany jest metronidazol w dawce 3 x 500 mg, stosowany doustnie przez 14 dni. W przypadku braku efektu metronidazolu lub pierwotnie ciężkiego przebiegu choroby lekiem pierwszego wyboru jest wankomycyna w dawce 4 x 125 mg stosowana przez 10‑14 dni. Wankomycynę należy stosować wyłącznie enteralnie, gdyż podana dożylnie nie jest wydzielana do światła jelita. Rifaksymina jest stosowana w leczeniu wielokrotnych nawrotów choroby, lecz dane dotyczące skuteczności tego preparatu nie są jednoznaczne. Nowymi lekami stosowanymi w przypadkach lekoopornych zakażeń Clostridium difficile są fidaksomycyna i nitazoksanid, natomiast tigecyklina, bacytracyna, kwas fusydowy i teikoplanina, jak również przeszczepienie homogenizatu stolca od zdrowego dawcy wymagają dalszych badań [14]. Stosowanie immunoglobulin i probiotyków w świetle ostatnich badań nie jest uzasadnione. Farmakoterapia piorunującej postaci CDAD obejmuje wyrównanie stanu hemodynamicznego z zastosowaniem leków wazopresyjnych oraz łączne stosowanie metronidazolu z wankomycyną przez zgłębnik nosowo‑żołądkowy i we wlewie doodbytniczym. U części chorych niereagujących na leczenie farmakologiczne konieczne może być wykonanie kolektomii. Podsumowując, przedstawiono przypadek ciężkiej klinicznie CDAD, który wystąpił w 4. tygodniu po transplantacji wątroby. Choroba zajmowała całą okrężnicę i była powikłana enteropatią wysiękową (głęboka hipoproteinemia) z masywnym wodobrzuszem. Rektosigmoidoskopia nie przedstawiała obrazu typowego dla rzekomobłoniastego zapalenia jelita. W obawie przed rozwojem groźnych powikłań CDAD i utraty graftu rozważano wykonanie kolektomii, jednak skojarzone leczenie wankomycyną, metronidazolem i rifaksyminą doprowadziło do wyleczenia choroby.