Stężenie ferrytyny

Stężenie ferrytyny
Oznaczenie stężenia ferrytyny we krwi należy obecnie do badań wykonywanych rutynowo. W praktyce klinicznej często pojawiają się podwyższone wartości stężenia ferrytyny, które za każdym razem wymagają krytycznej interpretacji, mogą one bowiem u różnych chorych oznaczać obecność odmiennych procesów chorobowych. W powszechnej opinii stężenie ferrytyny świadczy o wielkości ustrojowych zasobów żelaza, lecz interpretacja jej podwyższonych wartości dalece wykracza poza rolę wskaźnika przepełnienia tkankowych magazynów żelaza. Tylko u ok. 10% osób z hiperferrytynemią udaje się potwierdzić wrodzoną hemochromatozę [1]. W świetle obecnej wiedzy nie jest jasne, czy ferrytyna jest cząsteczką obojętną biologicznie, czy też uczestniczy w procesach chorobowych jako białko kaskady zapalnej bądź pełni protekcyjną rolę, wiążąc wolne rodniki tlenowe. Nie wiadomo też, czy najważniejszą funkcją ferrytyny jest magazynowanie żelaza. W dużym badaniu populacyjnym (HEIRS study) stwierdzono, że stężenia ferrytyny ponad 1000 ng/ml, bez względu na przyczynę, wiążą się z wyższą śmiertelnością [2]. Ocena podwyższonych wartości ferrytyny wymaga przeprowadzenia wnikliwego wywiadu w kierunku chorób występujących rodzinnie oraz współistniejących schorzeń, a także wykonania szeregu badań laboratoryjnych oceniających stan gospodarki żelazem.

Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym do życia, ale jego atomy mogą być toksyczne dla komórek. Powszechnie wiadomo, że obecność wolnych atomów żelaza powoduje stres oksydacyjny i apoptozę komórek oraz odpowiada za rozrost macierzy łącznotkankowej. Cząsteczką, która wiąże w bezpieczny dla komórek sposób atomy żelaza, jest ferrytyna [3]. Aktualnie istnieje kilka teorii dotyczących funkcji ferrytyny, bowiem oprócz magazynowania żelaza istotne mogą być jej właściwości oksydoredukcyjne, gdzie atomy żelaza umożliwiają wychwytywanie wolnych rodników (w procesie tym żelazo jest utleniane ze stopnia 2+ do 3+) [4-6]. Ta właściwość wyjaśnia wzrost stężenia ferrytyny w przypadku pojawienia się stanu zapalnego, któremu towarzyszy stres oksydacyjny [2]. Co więcej, wykryto gen odpowiedzialny za transkrypcję ferrytyny, który jest pobudzany pod wpływem stresu oksydacyjnego w warunkach stanu zapalnego [7, 8].

Ferrytyna znajduje się w komórkach roślin i zwierząt, a nawet bakterii. Cząsteczka ferrytyny składa się z rozpuszczalnego białka – apoferrytyny oraz wewnętrznej części zawierającej jony żelaza [9-11]. Część białkowa jest zbudowana z 24 łańcuchów składających się z podjednostek lekkich L (19 kDa, chromosom 19) oraz ciężkich H (21 kDa, chromosom 11) tworzących poczwórną helisę. Przez część białkową przebiegają kanały łączące jej wydrążone wnętrze ze środowiskiem zewnętrznym, którymi wnikają atomy żelaza. Przeciętnie wewnątrz ferrytyny gromadzonych jest 1000‑1500 atomów żelaza (maks. 4500 atomów) [12, 13]. Białkowa część ferrytyny jest niezmienna, podczas gdy na budowę przestrzenną rdzenia ferrytyny mają wpływ warunki środowiskowe.

Proporcje ilościowe łańcuchów lekkich i ciężkich tworzących ferrytynę różnią się w zależności od stanu homeostazy żelazowej oraz rodzaju tkanki. W organizmie człowieka podjednostka H ferrytyny znajduje się głównie w komórkach mięśnia sercowego, erytrocytach, limfocytach oraz monocytach, natomiast podjednostka L ferrytyny występuje głównie w wątrobie, śledzionie oraz łożysku. Interesujący jest fakt, że tylko podjednostka H posiada właściwości oksydoredukcyjne, które są przypisane tzw. ośrodkom ferroksydazowym [4, 14, 15]. Dopiero po wniknięciu Fe2+ przez białkową otoczkę apoferrytynową do wnętrza centrów ferroksydazowych żelazo jest utleniane i magazynowane w postaci trójwartościowej Fe3+. Stan zapalny powoduje wzrost ekspresji podjednostki H ferrytyny, która dzięki centrom ferroksydazowym ma zdolność sekwestracji żelaza i ochrony przed stresem oksydacyjnym. Konsekwencją tego zjawiska jest deficyt dostępnego żelaza i niedokrwistość obserwowana w przewlekłych stanach zapalnych. Podjednostka H przeważa w komórkach wymagających wysokiej dostępności żelaza, takich jak erytrocyty oraz komórki mięśnia sercowego. W narządach magazynujących żelazo, takich jak wątroba i śledziona, ferrytyna zbudowana jest głównie z podjednostki L, niezawierającej centrów ferroksydazowych, której główną rolą jest przechowywanie w formie biodostępnej atomów żelaza. Ekspresja ferrytyny jest regulowana przez białka z rodziny iron regulatory proteins (IRPs), które mogą aż 80‑krotnie zwiększać syntezę ferrytyny. Degradacja ferrytyny odbywa się w lizosomach, a produktem degradacji jest hemosyderyna, tworząca nierozpuszczalną pulę żelaza.

W warunkach fizjologicznych podjednostka H nie jest wydzielana do krwi, a obecna we krwi jest wyłącznie forma glikozydowa podjednostki L. Bardzo wysokie stężenia we krwi podjednostki L występują w zespole wrodzonej hiperferrytynemii‑zaćmy (hereditary hyperferritinemia catarct syndrome – HHCS), dziedziczącej się autosomalnie dominująco. Choroba ta nie jest związana z przeciążeniem organizmu żelazem, lecz jest spowodowana upośledzeniem ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy wewnątrzkomórkowym stężeniem żelaza a syntezą L‑ferrytyny z powodu mutacji białka regulatorowego IRE (iron responsive protein) [16]. W tych warunkach występuje brak hamowania translacji ferrytyny L, której transkrypcja staje się niezależna od stężenia żelaza w organizmie oraz od białek regulatorowych, dlatego wysokie stężenie ferrytyny utrzymuje się nawet w przypadku niedoborów żelaza. Jedyną manifestacją kliniczną tej choroby jest obuoczna zaćma, występująca z reguły przed 35. r.ż.

Osoczowe stężenie ferrytyny
Początkowo ferrytyna była traktowana jako białko o wyłącznie wewnątrzkomórkowej lokalizacji, lecz po wprowadzeniu laboratoryjnych metod enzymatycznych i kolorymetrycznych wykryto jej obecność we krwi zdrowych osób. Mechanizm wydzielania ferrytyny do krwi do dzisiaj nie został w pełni poznany. Wartości referencyjne stężeń ferrytyny we krwi różnią się w zależności od stosowanych metod analitycznych oraz badanej populacji, w której istotną rolę odgrywają wiek i płeć. Przeciwciała rozpoznające ferrytynę wiążą się z częścią białkową bez względu na to, czy przenosi ona żelazo. Z tego powodu osoczowe stężenie podjednostki L nie pozwala na oszacowanie ilości przenoszonego przez ferrytynę żelaza, ponieważ część jej cząsteczek nie zawiera żelaza (apoferrytyna). Ocenę ilościową części białkowej wraz z przenoszonym przez nią żelazem umożliwia dopiero metoda spektrofotometryczna, która nie jest rutynowo stosowana. Tak więc podwyższonego stężenia ferrytyny nie należy utożsamiać z nadmiarem żelaza, a w celach diagnostycznych konieczne jest niezależne badanie stężenia żelaza i ferrytyny.

Na podstawie wieloośrodkowego badania, którego uczestnicy zostali włączeni z poziomu podstawowej opieki medycznej i reprezentowali różne rasy i grupy etniczne, górną granicę wartości referencyjnych ferrytyny u mężczyzn ustalono na poziomie 300 ng/ml, a u kobiet 200 ng/ml [17]. Wartości stężenia ferrytyny poniżej 12‑15 ng/ml jednoznacznie wskazywały na niedokrwistość z niedoboru żelaza, ponieważ jedyną przyczyną niskich wartości jest zmniejszenie zasobów żelaza w komórkach układu retikulocytarnego [18]. Zatem prawidłowe stężenia ferrytyny w osoczu wahają się między 15 a 300 ng/ml i są niższe u dzieci w porównaniu z populacją osób dorosłych. Niższe wartości są również obserwowane u kobiet przed menopauzą, co jest spowodowane utratą żelaza podczas menstruacji. Zmiany stężenia ferrytyny podczas życia odzwierciedlają zmiany w zakresie ilości magazynowanego w ustroju żelaza. Także czynniki środowiskowe mają znaczenie, bowiem wyższe stężenia ferrytyny w osoczu obserwuje się u osób z wyższymi wartościami wskaźnika BMI oraz u osób regularnie spożywających alkohol [19‑21].

Podwyższone stężenie ferrytyny ze zwiększoną saturacją transferyny występuje w zespołach przeciążenia żelazem. Saturacja transferyny powyżej 60% u mężczyzn oraz powyżej 50% u kobiet wykazuje ponad 90% czułość w wykrywaniu hemochromatozy typu I, pod warunkiem współistnienia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych [22, 23]. Objawami zespołów przeciążeniowych są: uszkodzenie wątroby, bóle stawów, uszkodzenie serca, hipogonadyzm, cukrzyca oraz brązowa pigmentacja skóry [24, 25]. Wyróżnia się kilka podtypów genetycznie uwarunkowanej hemochromatozy: hemochromatozę typu 1 (HFE hemochromatoza), typu 2 (hemochromatoza młodzieńcza), typu 3 (defekt receptora transferyny), typu 4 (choroba ferroportynowa) z podtypem 4a charakteryzującym się niską saturacją transferyny oraz podtypem 4b z podwyższoną wartością tego wskaźnika, typu 5 (niedobór lub brak transferyny) oraz typu 6 (aceruloplazminemia). Najczęstszą przyczyną hiperferrytynemii z prawidłowym wskaźnikiem saturacji transferyny jest dysmetaboliczny zespół przeciążenia żelazem. Wśród innych przyczyn należy wymienić alkoholowe zapalenie wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, choroby nowotworowe, choroby autoimmunologiczne, jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń trzewny, choroba Stilla lub zespół aktywacji makrofagów oraz liczne przetoczenia krwi z powodu niedokrwistości bądź nadmierną suplementację żelaza. Wysokie stężenia ferrytyny (ponad 1000 ng/ml) są często związane z ciężką chorobą wątroby, zwykle w stadium marskości. W takich przypadkach wskazana jest ocena histopatologiczna wątroby z jakościową lub ilościową oceną stężenia żelaza w tym narządzie.

Piśmiennictwo

1. Bacon B.R., Adams P.C., Kowdley K.V., Powell L.W., Tavill A.S.: Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011, 54, 328‑343.
2. Adams P.C., Barton J.C., McLaren G.D., Acton R.T., Speechley M.I. i wsp.: Screening for iron overload: lessons from the hemochromatosis and iron overload screening (HEIRS) Study. Can J Gastroenterol 2009, 23, 769‑772.
3. Laufberger V.: Sur la cristallisation de la ferritine. Bull Soc Chim Biol 1937, 19, 1575‑1582.
4. Arosio P., Carmona F., Gozzelino R., Maccarinelli F., Poli M.: The importance of eukaryotic ferritins in iron handling and cytoprotection. Biochem J 2015, 472, 1‑15.
5. Andrews S.C.: The ferritin‑like superfamily: evolution of the biological iron storeman from a rubrerythrin‑like ancestor. Biochim Biophys Acta 2010, 1800, 691‑705.
6. Theil E.C.: Ferritin: the protein nanocage and iron biomineral in health and in disease. Inorg Chem 2013, 52, 12223‑12233.
7. Vasil M.L., Ochsner U.A.: The response of Pseudomonas aeruginosa to iron: genetics, biochemistry and virulence. Mol Microbiol 1999, 34, 399‑413.
8. Bereswill S., Greiner S., van Vliet A.H., Waidner B., Fassbinder F., Schiltz E. i wsp.: Regulation of ferritin‑mediated cytoplasmic iron storage by the ferric uptake regulator homolog (Fur) of Helicobacter pylori. J Bacteriol 2000, 182, 5948‑5953.
9. Stiefel E.I., Watt G.D.: Azotobacter cytochrome b557.5 is a bacterioferritin. Nature 1979, 279, 81‑83.
10. Andrews S.C., Le Brun N.E., Barynin V., Thomson A.J., Moore G.R., Guest J.R. i wsp.: Site-directed replacement of the coaxial heme ligands of bacterioferritin generates heme-free variants. J Biol Chem 1995, 270, 23268‑23274.
11. Granick S., Michaelis L.: Apoferritin of horse spleen. J Biol Chem 1943, 147, 91‑97.
12. Ford G.C., Harrison P.M., Rice D.W., Smith J.M., Treffry A., White J.L. i wsp.: Ferritin: design and formation of an iron‑storage molecule. Philos Trans R Soc Lond 1984, Ser B304, 551‑565.
13. Fischbach F.A., Anderegg J.W.: An x‑ray scattering study of ferritin and apoferritin. J Mol Biol 1965, 14, 458‑473.
14. O’Connell M.J., Ward R.J., Baum H., Treffry A., Peters T.J.: Evidence of the biosynthetic link between ferritin and haemosiderin. Biochem Soc Trans 1988, 16, 828‑829.
15. Crow A., Lawson T.L., Lewin A., Moore G.R., Le Brun N.E.: Structural basis for iron mineralization by bacterioferritin. J Am Chem Soc 2009, 131, 6808‑6813.
16. Cazzola M.: Hereditary hyperferritinaemia cataract syndrome. Best Prac Res Clin Haematol 2002, 15, 385‑398.
17. Summary of a report on assessment of the iron nutritional status of the United States population. Expert Scientific Working Group. Am J Clin Nutr 1985, 42, 1318‑1330.
18. Worwood M.: Ferritin in human tissues and serum. Clin Haematol 1982, 11, 275‑307.
19. Leggett B.A., Brown N.N., Bryant S.J., Duplock L., Powell L.W., Halliday J.W.: Factors affecting the concentrations of ferritin in serum in a healthy Australian population. Clin Chem 1990, 36, 1350‑1355.
20. Milman N., Kirchhoff M.: Relationship between serum ferritin, alcohol intake, and social status in 2235 Danish men and women. Ann Hematol 1996, 72, 145‑151.
21. White A., Nicolas G., Foster K.: Health Survey for England 1991. Her Majesty’s Stationary Office, 1993.
22. Shizukuda Y., Bolan C.D., Nguyen T.T.: Oxidative stress in asymptomatic subjects with hereditary hemochromatosis. Am J Hematol 2007, 82, 249‑250.
23. Murphy C.J., Oudit G.Y.: Iron‑overload cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Card Fail 2010, 16, 888‑900.
24. Adams P.C., Reboussin D.M., Press R.D., Barton J.C., Acton R.T., Moses G.C. i wsp.: Biological variability of transferrin saturation and unsaturated iron binding capacity. Am J Med 2007, 120, 999.
25. Adams P., Zaccaro D., Moses G., Eckfeldt J., Leiendecker‑Foster C., McLaren C. i wsp.: Comparison of the unsaturated iron binding capacity with transferrinsaturation as a screening test to detect C282Y homozygotes for hemochromatosis in 101,168 participants in the HEIRS study. Clin Chem 2005, 51, 1048‑1051.

Źródło: Fragment artykułu: Kosiorowska E., Hartleb M.: Ferrytyna – strategia diagnostyczna dla wysokich stężeń osoczowych. Gastroenterologia Praktyczna 2016, 4 (33), 37-45.

poprzedni artykuł