Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym do życia, ale jego atomy mogą być toksyczne dla komórek. Powszechnie wiadomo, że obecność wolnych atomów żelaza powoduje stres oksydacyjny i apoptozę komórek oraz odpowiada za rozrost macierzy łącznotkankowej. Cząsteczką, która wiąże w bezpieczny dla komórek sposób atomy żelaza, jest ferrytyna [3]. Aktualnie istnieje kilka teorii dotyczących funkcji ferrytyny, bowiem oprócz magazynowania żelaza istotne mogą być jej właściwości oksydoredukcyjne, gdzie atomy żelaza umożliwiają wychwytywanie wolnych rodników (w procesie tym żelazo jest utleniane ze stopnia 2+ do 3+) [4-6]. Ta właściwość wyjaśnia wzrost stężenia ferrytyny w przypadku pojawienia się stanu zapalnego, któremu towarzyszy stres oksydacyjny [2]. Co więcej, wykryto gen odpowiedzialny za transkrypcję ferrytyny, który jest pobudzany pod wpływem stresu oksydacyjnego w warunkach stanu zapalnego [7, 8].
Ferrytyna znajduje się w komórkach roślin i zwierząt, a nawet bakterii. Cząsteczka ferrytyny składa się z rozpuszczalnego białka – apoferrytyny oraz wewnętrznej części zawierającej jony żelaza [9-11]. Część białkowa jest zbudowana z 24 łańcuchów składających się z podjednostek lekkich L (19 kDa, chromosom 19) oraz ciężkich H (21 kDa, chromosom 11) tworzących poczwórną helisę. Przez część białkową przebiegają kanały łączące jej wydrążone wnętrze ze środowiskiem zewnętrznym, którymi wnikają atomy żelaza. Przeciętnie wewnątrz ferrytyny gromadzonych jest 1000‑1500 atomów żelaza (maks. 4500 atomów) [12, 13]. Białkowa część ferrytyny jest niezmienna, podczas gdy na budowę przestrzenną rdzenia ferrytyny mają wpływ warunki środowiskowe.
Proporcje ilościowe łańcuchów lekkich i ciężkich tworzących ferrytynę różnią się w zależności od stanu homeostazy żelazowej oraz rodzaju tkanki. W organizmie człowieka podjednostka H ferrytyny znajduje się głównie w komórkach mięśnia sercowego, erytrocytach, limfocytach oraz monocytach, natomiast podjednostka L ferrytyny występuje głównie w wątrobie, śledzionie oraz łożysku. Interesujący jest fakt, że tylko podjednostka H posiada właściwości oksydoredukcyjne, które są przypisane tzw. ośrodkom ferroksydazowym [4, 14, 15]. Dopiero po wniknięciu Fe2+ przez białkową otoczkę apoferrytynową do wnętrza centrów ferroksydazowych żelazo jest utleniane i magazynowane w postaci trójwartościowej Fe3+. Stan zapalny powoduje wzrost ekspresji podjednostki H ferrytyny, która dzięki centrom ferroksydazowym ma zdolność sekwestracji żelaza i ochrony przed stresem oksydacyjnym. Konsekwencją tego zjawiska jest deficyt dostępnego żelaza i niedokrwistość obserwowana w przewlekłych stanach zapalnych. Podjednostka H przeważa w komórkach wymagających wysokiej dostępności żelaza, takich jak erytrocyty oraz komórki mięśnia sercowego. W narządach magazynujących żelazo, takich jak wątroba i śledziona, ferrytyna zbudowana jest głównie z podjednostki L, niezawierającej centrów ferroksydazowych, której główną rolą jest przechowywanie w formie biodostępnej atomów żelaza. Ekspresja ferrytyny jest regulowana przez białka z rodziny iron regulatory proteins (IRPs), które mogą aż 80‑krotnie zwiększać syntezę ferrytyny. Degradacja ferrytyny odbywa się w lizosomach, a produktem degradacji jest hemosyderyna, tworząca nierozpuszczalną pulę żelaza.
W warunkach fizjologicznych podjednostka H nie jest wydzielana do krwi, a obecna we krwi jest wyłącznie forma glikozydowa podjednostki L. Bardzo wysokie stężenia we krwi podjednostki L występują w zespole wrodzonej hiperferrytynemii‑zaćmy (hereditary hyperferritinemia catarct syndrome – HHCS), dziedziczącej się autosomalnie dominująco. Choroba ta nie jest związana z przeciążeniem organizmu żelazem, lecz jest spowodowana upośledzeniem ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy wewnątrzkomórkowym stężeniem żelaza a syntezą L‑ferrytyny z powodu mutacji białka regulatorowego IRE (iron responsive protein) [16]. W tych warunkach występuje brak hamowania translacji ferrytyny L, której transkrypcja staje się niezależna od stężenia żelaza w organizmie oraz od białek regulatorowych, dlatego wysokie stężenie ferrytyny utrzymuje się nawet w przypadku niedoborów żelaza. Jedyną manifestacją kliniczną tej choroby jest obuoczna zaćma, występująca z reguły przed 35. r.ż.
Osoczowe stężenie ferrytyny
Początkowo ferrytyna była traktowana jako białko o wyłącznie wewnątrzkomórkowej lokalizacji, lecz po wprowadzeniu laboratoryjnych metod enzymatycznych i kolorymetrycznych wykryto jej obecność we krwi zdrowych osób. Mechanizm wydzielania ferrytyny do krwi do dzisiaj nie został w pełni poznany. Wartości referencyjne stężeń ferrytyny we krwi różnią się w zależności od stosowanych metod analitycznych oraz badanej populacji, w której istotną rolę odgrywają wiek i płeć. Przeciwciała rozpoznające ferrytynę wiążą się z częścią białkową bez względu na to, czy przenosi ona żelazo. Z tego powodu osoczowe stężenie podjednostki L nie pozwala na oszacowanie ilości przenoszonego przez ferrytynę żelaza, ponieważ część jej cząsteczek nie zawiera żelaza (apoferrytyna). Ocenę ilościową części białkowej wraz z przenoszonym przez nią żelazem umożliwia dopiero metoda spektrofotometryczna, która nie jest rutynowo stosowana. Tak więc podwyższonego stężenia ferrytyny nie należy utożsamiać z nadmiarem żelaza, a w celach diagnostycznych konieczne jest niezależne badanie stężenia żelaza i ferrytyny.
Na podstawie wieloośrodkowego badania, którego uczestnicy zostali włączeni z poziomu podstawowej opieki medycznej i reprezentowali różne rasy i grupy etniczne, górną granicę wartości referencyjnych ferrytyny u mężczyzn ustalono na poziomie 300 ng/ml, a u kobiet 200 ng/ml [17]. Wartości stężenia ferrytyny poniżej 12‑15 ng/ml jednoznacznie wskazywały na niedokrwistość z niedoboru żelaza, ponieważ jedyną przyczyną niskich wartości jest zmniejszenie zasobów żelaza w komórkach układu retikulocytarnego [18]. Zatem prawidłowe stężenia ferrytyny w osoczu wahają się między 15 a 300 ng/ml i są niższe u dzieci w porównaniu z populacją osób dorosłych. Niższe wartości są również obserwowane u kobiet przed menopauzą, co jest spowodowane utratą żelaza podczas menstruacji. Zmiany stężenia ferrytyny podczas życia odzwierciedlają zmiany w zakresie ilości magazynowanego w ustroju żelaza. Także czynniki środowiskowe mają znaczenie, bowiem wyższe stężenia ferrytyny w osoczu obserwuje się u osób z wyższymi wartościami wskaźnika BMI oraz u osób regularnie spożywających alkohol [19‑21].
Podwyższone stężenie ferrytyny ze zwiększoną saturacją transferyny występuje w zespołach przeciążenia żelazem. Saturacja transferyny powyżej 60% u mężczyzn oraz powyżej 50% u kobiet wykazuje ponad 90% czułość w wykrywaniu hemochromatozy typu I, pod warunkiem współistnienia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych [22, 23]. Objawami zespołów przeciążeniowych są: uszkodzenie wątroby, bóle stawów, uszkodzenie serca, hipogonadyzm, cukrzyca oraz brązowa pigmentacja skóry [24, 25]. Wyróżnia się kilka podtypów genetycznie uwarunkowanej hemochromatozy: hemochromatozę typu 1 (HFE hemochromatoza), typu 2 (hemochromatoza młodzieńcza), typu 3 (defekt receptora transferyny), typu 4 (choroba ferroportynowa) z podtypem 4a charakteryzującym się niską saturacją transferyny oraz podtypem 4b z podwyższoną wartością tego wskaźnika, typu 5 (niedobór lub brak transferyny) oraz typu 6 (aceruloplazminemia). Najczęstszą przyczyną hiperferrytynemii z prawidłowym wskaźnikiem saturacji transferyny jest dysmetaboliczny zespół przeciążenia żelazem. Wśród innych przyczyn należy wymienić alkoholowe zapalenie wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, choroby nowotworowe, choroby autoimmunologiczne, jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń trzewny, choroba Stilla lub zespół aktywacji makrofagów oraz liczne przetoczenia krwi z powodu niedokrwistości bądź nadmierną suplementację żelaza. Wysokie stężenia ferrytyny (ponad 1000 ng/ml) są często związane z ciężką chorobą wątroby, zwykle w stadium marskości. W takich przypadkach wskazana jest ocena histopatologiczna wątroby z jakościową lub ilościową oceną stężenia żelaza w tym narządzie.
Piśmiennictwo
Źródło: Fragment artykułu: Kosiorowska E., Hartleb M.: Ferrytyna – strategia diagnostyczna dla wysokich stężeń osoczowych. Gastroenterologia Praktyczna 2016, 4 (33), 37-45.
