Interakcje leków i ich konsekwencje kliniczne stają się coraz większym problemem praktycznie we wszystkich specjalnościach lekarskich. Powszechna polifarmakoterapia sprawia, że pacjenci przyjmują coraz więcej leków, które wchodząc między sobą w interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, indukują objawy chorób polekowych, spośród których jedną z klinicznie istotniejszych są hepatopatie polekowe. Problem ten komplikuje również skłonność Polaków do samoleczenia oraz suplementowania, co sprawia, że analiza przyczyn eskalacji aktywności enzymów indykatorowych staje się trudna, jednak nie jest niemożliwa. Warto pamiętać, że:

• Objawy hepatopatii polekowych może indukować aż 900 różnych leków.
• ƒƒ20-40% przypadków niewydolności wątroby jest indukowanych przez leki.
• ƒƒ75% idiosynkratycznych reakcji wątrobowych jest pochodzenia polekowego.
• ƒƒ2-5% pacjentów hospitalizowanych z powodu żółtaczki ma cechy polekowego uszkodzenia wątroby [1, 2].

Do istotnych klinicznie czynników ryzyka wystąpienia polekowych uszkodzeń wątroby zaliczamy:

1. Wcześniej występujące choroby wątroby.
2. Płeć – u kobiet częściej w porównaniu z mężczyznami występują polekowe objawy niepożądane ze strony wątroby.
3. Wiek – im starszy pacjent, tym ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności większe.
4. Czynniki genetyczne.
5. Alkoholizm.
6. Polifarmakoterapia, szczególnie z udziałem leków intensywnie metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 [3, 4].

Jedną z grup leków, która w wyniku interakcji może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności, są statyny. Największy wychwyt wątrobowy wykazuje atorwastatyna, natomiast pozostałe leki z grupy statyn, z wyjątkiem prawastatyny, charakteryzuje ponad 70% klirens wątrobowy, który może ulegać redukcji wraz z wiekiem. Klirens wątrobowy prawastatyny wynosi 45%. Stopień wychwytu wątrobowego statyn jest skorelowany z ich siłą działania hipolipemizującego, drogą wydalania, jak również ryzykiem wystąpienia niektórych działań niepożądanych (hepatotoksyczność). Statyny charakteryzują się także różnym okresem półtrwania, który średnio wynosi 1-3 godz., z wyjątkiem atorwastatyny (okres półtrwania leku macierzystego wynosi około 14 godz.). Do czasu działania leku macierzystego dochodzi okres półtrwania aktywnych metabolitów, który w przypadku symwastatyny wynosi 15 godz. i 30 godz. w przypadku atorwastatyny. Z kolei okres półtrwania rozuwastatyny to około 20 godz. Ze względu na fakt, iż w godzinach nocnych obserwujemy najbardziej intensywną syntezę endogennego cholesterolu, zwraca się uwagę na konieczność stosowania wszystkich statyn, z wyjątkiem atorwastatyny w godzinach wieczornych. Z uwagi na drogę eliminacji u osób z zaburzoną funkcją nerek zaleca są atorwastatynę, prawastatynę i rozuwastatynę. Z kolei w przypadku niewydolności wątroby bierze się pod uwagę stosowanie prawastatyny lub symwastatyny [2, 4, 5, 6, 7, 8].

Dla potencjalnych interakcji farmakokinetycznych istotne znaczenie ma metabolizm wątrobowy statyn przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Izoenzym 3A4 metabolizuje w znacznym stopniu atorwastatynę, lowastatynę oraz symwastatynę, stąd z ich stosowaniem związane jest największe ryzyko interakcji farmakokinetycznych. W znacząco mniejszym stopniu CYP3A4 metabolizuje prawastatynę i rozuwastatynę. Fluwastatyna z kolei ulega metabolizmowi przy udziale izoenzymu CYP2C9 i jak wynika z obserwacji klinicznych, ryzyko interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami także w populacji geriatrycznej jest niskie.

Najistotniejsze z klinicznego punktu widzenia interakcje pomiędzy statynami a innymi równocześnie stosowanymi lekami zebrano w tabeli 1, interakcje te mogą powodować wystąpienie hepatopatii indukowanej przez statyny [8].

Tabela 1. Istotne klinicznie interakcje statyn

W populacji geriatrycznej wzrasta ryzyko występowania objawów niepożądanych podczas stosowania statyn. Przyczyną tego są zarówno mniejsze zdolności adaptacyjne, jak i polifarmakoterapia, która jak już wspomniano, może zmieniać końcowy efekt działania poszczególnych leków oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Na ogół statyny są lekami dobrze tolerowanymi przez pacjentów. Ze strony przewodu pokarmowego mogą pojawić się nudności, niestrawność oraz zaburzenia perystaltyki przewodu pokarmowego, których częstość występowania kształtuje się na poziomie 5-10% [1, 2, 8].

Najniebezpieczniejszymi objawami niepożądanymi, jakie mogą wystąpić podczas stosowania statyn, są miopatia, rabdomioliza oraz działanie hepatotoksyczne [1, 8]. W przypadku objawów niepożądanych ze strony tkanki mięśniowej odstawienie statyn jest konieczne u pacjentów, u których aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK) przekracza 10-krotnie górną wartość normy. Szacuje się, że problem ten może dotyczyć 0,1-0,2% populacji leczonych statynami, natomiast zwiększa się do 0,5-0,8% u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaleca się, aby przed rozpoczynaniem leczenia statynami oznaczać aktywność CPK oraz aminotransferaz, powtarzać te badania po miesiącu od rozpoczęcia leczenia oraz wykonywać kolejne w pierwszym roku stosowania statyn co 3 miesiące. W następnych latach przyjmowania tych leków oznaczenia biochemiczne należy wykonywać co 6 miesięcy. Do czynników ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności tej grupy leków należą:

• Wiek powyżej 80 lat.
• ƒƒNiewydolność nerek.
• ƒƒNiedoczynność tarczycy.
• ƒƒInterakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

U około 3% leczonych występuje niewielki bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz, który nie stanowi jednak wskazania do odstawienia statyn. W tej grupie pacjentów można zastosować leki będące donorami grup –SH, które w znacznej grupie pacjentów powodują normalizację aktywności aminotransferaz wraz z normalizacją profilu lipidowego [1, 2, 8].

Odstawienie statyn jest konieczne u pacjentów, u których aktywność aminotransferaz przekroczyła 3-krotnie górną granicę normy. Odstawienie leku należy brać też pod uwagę przy niższych aktywnościach aminotransferaz, jeżeli towarzyszy im cholestaza.

W reumatologii wzrost aktywności enzymów indykatorowych wątroby obserwujemy u pacjentów przyjmujących metotreksat, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny (doksycyklina), barbiturany, doustne środki antykoncepcyjne, doksorubicynę, cyklofosfamid, leki hipoglikemizujące, moczopędne. Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, czego konsekwencją może być zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności metotreksatu. Hepatopatia może być także skutkiem jednoczasowego stosowania metotreksatu i NLPZ.

Z kolei u pacjentów przyjmujących klasyczne neuroleptyki warto pamiętać, że mogą one powodować uszkodzenie wątroby, głównie w mechanizmie idiosynkratycznym. W przypadku stosowania neuroleptyków atypowych, w szczególności rysperydonu, kwetiapiny i olanzapiny, należy liczyć się z możliwością indukowania hepatopatii, głównie w konsekwencji niekorzystnych interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

W przypadku stosowania kwetiapiny wzrost ryzyka hepatopatii związany jest z zahamowaniem aktywności CYP3A4, który uczestniczy w metabolizmie wątrobowym leku. Nie zaleca się kojarzenia kwetiapiny z flukonazolem, itrakonazolem oraz klarytromycyną z uwagi na istotny wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby.

W przypadku stosowania rysperydonu może dochodzić do wzrostu aktywności AST i ALT przy jednoczasowym podawaniu z werapamilem oraz lekami, które są silnymi inhibitorami CYP2D6.

Z kolei w przypadku stosowania olanzapiny należy unikać jej kojarzenia z silnymi inhibitorami CYP1A2, gdyż izoenzym ten uczestniczy w metabolizmie olanzapiny.

Źródło: Fragment artykułu: Woroń J.: Interakcje leków a ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności – jak zapobiegać, jak skutecznie leczyć? Gastroenterologia Praktyczna 2017, 2 (35), 56-62.