Etiopatogeneza

Przyczyną choroby są mutacje opisanego w 1989 r. genu CFTR (MIM: 219700), odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego. Gen ten jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 7. Dotychczas opisano prawie 2500 mutacji tego genu. CFTR jest kanałem chlorkowym zależnym od cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cAMP), zlokalizowanym na szczytowej powierzchni komórek nabłonka wydzielniczego, który występuje w drogach oddechowych, przewodzie pokarmowym, układzie rozrodczym, gruczołach potowych i gruczołach zewnątrzwydzielniczych (trzustka, ślinianki). Defekt genu CFTR powoduje nieprawidłową funkcję lub brak białka CFTR, co prowadzi do zaburzenia transportu chloru, wzrostu wchłaniania sodu i wody, a w konsekwencji do zagęszczenia i wzrostu lepkości wydzieliny z gruczołów. Organizm chorego produkuje lepki śluz, który czopując przewody, zaburza funkcjonowanie wszystkich narządów, w których występują gruczoły śluzowe, przede wszystkim układu oddechowego, trzustki, wątroby i układu rozrodczego.

Rodzina mutacji w genie CFTR nie jest jednolita. Wyróżnia się sześć klas mutacji, które różnie wpływają na kanał chlorkowy. Najczęściej są to mutacje punktowe, typu missens (40%). Najczęstsza, odpowiadająca za blisko 80% przypadków choroby w Europie, jest mutacja ΔF508 (del508), występująca u tych chorych w co najmniej jednym allelu. Jej częstość jest jednak różna nawet w Europie i waha się w granicach 40-60% na południu Europy (Włochy, Hiszpania, Grecja) do 83% w Danii. Różnorodne objawy kliniczne i ich nasilenie zależą m.in. od rodzaju mutacji i wynikają z dysfunkcji gruczołów wydzielania zewnętrznego.

Objawy kliniczne

Mukowiscydoza ma trzy główne manifestacje kliniczne. Dominująca jest postać płucna, czyli przewlekła, postępująca choroba oskrzelowo­‑płucna, i postać mieszana, czyli płucno-brzuszna, postępująca choroba oskrzelowo-płucna z towarzyszącymi objawami ze strony przewodu pokarmowego. W drogach oddechowych w następstwie zalegania wydzieliny i nawracających zakażeń bakteryjnych rozwija się przewlekły proces zapalny, który prowadzi do uszkodzenia ścian oskrzeli i do włóknienia miąższu płuc. Najrzadszą postacią mukowiscy­dozy jest izolowana postać brzuszna. U chorych dominują objawy ze strony układu oddechowego, trzustki, wątroby i układu rozrodczego. Badania związku między klasami mutacji a objawami klinicznymi wykazały zróżnicowany stopień korelacji genotyp – fenotyp. Dotychczas najsilniejszy związek wykazano między genotypem a czynnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki i związane z tym objawy kliniczne, w tym biegunka tłuszczowa, to najczęstsze symptomy choroby ze strony przewodu pokarmowego. U większości chorych niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki ujawnia się w ciągu pierwszego roku życia. Nieleczona prowadzi do niedożywienia, a w konsekwencji do wyniszczenia. Część objawów, które towarzyszą niewydolności, wynika z niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, E, D, K) oraz niedoboru makro- i mikroelementów (np. cynku).

U ok. 1/3 pacjentów ze zwłóknieniem torbielowatym trzustki > 25. roku życia ujawnia się cukrzyca, która rozwija się zarówno z powodu niedoboru insuliny, jak i w mechanizmie insulinooporności.

Bardzo rzadko natomiast (zaledwie w kilku procentach), wbrew powszechnej opinii, chorzy z mukowiscydozą rozwijają zapalenie trzustki. Zapalenia trzustki rozwijają się często u nosicieli mutacji w genie CFTR (heterozygot) i jako czynnik ryzyka zwiększają szansę zachorowania na ostre zapalenie trzustki (OZT). U homozygot, czyli chorych, również istnieje ryzyko rozwoju OZT, ale jest ono nieznacznie większe od ryzyka populacyjnego. Objawy kliniczne ze strony układu pokarmowego przedstawiono poniżej.

Objawy kliniczne mukowiscydozy ze strony przewodu pokarmowego

Źródło: Fragment: Oracz G.: Mukowiscydoza [w:] A. Mądro, R. Talar-Wojnarowska (red.), Choroby trzustki w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Czelej 2022, s. 407-416.