Dysbioza jelitowa a celiakia

Dysbioza jelitowa a celiakia
Celiakia, czyli glutenozależna choroba trzewna, występuje u ok. 1% populacji europejskiej, przy czym wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych. Choroba ta posiada jeden z najlepiej scharakteryzowanych mechanizmów patogenetycznych w grupie chorób autoimmunologicznych [1]. W patogenezie celiakii biorą udział 4 podstawowe elementy: gluten, transglutaminaza tkankowa (tissue transglutaminase − tTG), ludzki antygen leukocytarny HLA‑DQ2/DQ8 oraz limfocyty T. Frakcje glutenu rozkładane są przez enzymy układu pokarmowego do długich peptydów, które łączą się z DQ2/DQ8 początkowo z niskim stopniem powinowactwa. Cząsteczki HLA aktywują limfocyty T, prowadząc do rozwoju procesu zapalnego i uszkodzenia tkanek, w wyniku którego tTG zostaje uwolniona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. W obecności jonów Ca2+ tTG deamiduje peptydy glutenu, zamieniając glutaminę w ujemnie naładowany kwas glutaminowy. Tak zmodyfikowane peptydy wykazują większe powinowactwo w stosunku do HLA‑DQ2/DQ8 i znacznie silniej aktywują mechanizmy immunologiczne [2].
Szacuje się, że genetyczne czynniki ryzyka rozwoju celiakii występują nawet u 30% światowej populacji, jednak objawów chorobowych doświadcza jedynie niewielki procent. Niezwykle istotne dla patogenezy choroby są czynniki środowiskowe, które w znacznym stopniu modyfikują genetyczną predyspozycję do wystąpienia celiakii [3]. Zmieniony skład bakteryjnej flory jelitowej występuje powszechnie u chorych na celiakię i jest, w świetle ostatnich badań, uważany za jeden z ważniejszych czynników środowiskowych biorących udział w patogenezie choroby.

Niektóre bakterie izolowane z przewodu pokarmowego osób chorych na celiakię mogą być odpowiedzialne za promowanie immunogennego wpływu glutenu, podczas gdy inne rodzaje bakterii, zwykle należące do fizjologicznej flory jelitowej, pełnią rolę ochronną. Pojęcie „dysbiozy jelitowej” odnosi się do zaburzenia stosunków ilościowych Gram‑dodatnich do Gram‑ujemnych szczepów bakterii jelitowych, a w celiakii dysbioza dotyczy zmniejszenia liczby kolonii rodzaju Bifidobacterium oraz Lactobacillus z jednoczesnym wzrostem liczby Bacteroides, E. coli, Shigella i innych [4].

Spośród wielu funkcji bakterii jelitowych ich szczególną rolą jest kształtowanie immunologicznej odpowiedzi błony śluzowej jelit. Opisywane zaburzenia proporcji bakterii są związane z modyfikacją profilu cytokin w błonie śluzowej różnych części przewodu pokarmowego, wyrażającą się wzrostem stężenia cytokin prozapalnych u chorych na celiakię [5]. Dysbioza jelitowa może być również przyczyną niepełnej odpowiedzi na dietę bezglutenową, ponieważ stwierdzono znaczne różnice w składzie jelitowej flory bakteryjnej w zależności od stopnia wycofywania się objawów pod wpływem diety bezglutenowej [6].

Badania nad zjawiskiem dysbiozy prowadzone są od kilku lat. Spostrzeżenia, iż w przebiegu celiakii w jelitach dochodzi do wzrostu ilościowego stosunku kolonii bakterii Gram‑ujemnych do Gram‑dodatnich dokonano w materiale pochodzącym z kału oraz ściany dwunastnicy pacjentów leczonych dietą bezglutenową. W porównaniu z osobami z grupy kontrolnej u chorych na celiakię znacznie mniejsze stężenie Bifidobacterium, Lactobacillus i Enterococcus powiązane było z jednoczasowym wzrostem stężeń kolonii Bacteroides, Staphylococcus, Salmonella, Shigella i Klebsiella. U chorych z celiakią stwierdzono aż 6‑krotne obniżenie stężenia Bifidobacterium w porównaniu ze zdrowymi osobami przy niezmienionym pH kału. Odbudowa zaburzeń składu bakteryjnej flory do stanu fizjologicznego nie następowała nawet po 2‑letniej terapii dietą bezglutenową [7, 8].

W dotychczasowych badaniach nie udało się określić, czy zmiany w składzie jelitowej flory bakteryjnej są przyczyną, czy skutkiem celiakii. Również nieznane są oddziaływania samej diety bezglutenowej na zmiany flory jelitowej. Dostępne są jednak prace, dowodzące że zaburzenia flory bakteryjnej występują u chorych na celiakię zarówno leczonych, jak i nieleczonych dietą bezglutenową oraz niezależnie od stopnia klinicznej aktywności choroby [1]. Argumentem potwierdzającym zależność występowania objawów klinicznych celiakii od dysbiozy mogą być znaczne różnice w składzie flory bakteryjnej izolowanej od pacjentów z postacią klasyczną choroby w porównaniu z postacią skórną (dermatitis herpetiformis), pomimo takich samych mechanizmów immunologicznych w obu manifestacjach choroby [9]. Ponadto w przypadku obniżonej koncentracji niepatogennych bakterii Gram‑dodatnich może dochodzić do rozrostu kolonii Bacteroides fragilis, które uwalniają enzymy o aktywności proteolitycznej ułatwiające powstawanie z glutenu toksycznych i immunogennych peptydów [10]. Oprócz zaburzeń we florze bakteryjnej pochodzącej z treści jelitowej oraz ściany dwunastnicy nieprawidłowości stwierdzono również w ślinie pacjentów chorych na celiakię, tak więc dysbioza prawdopodobnie dotyczy także początkowego odcinka układu pokarmowego [11].

Zaburzenia fizjologicznej flory układu pokarmowego mogą mieć związek z HLA‑DQ2/DQ8. Co prawda, antygeny te występują u 30% zdrowej części społeczeństwa, jednakże u pacjentów chorych na celiakię występowanie zbliża się do 95% dla DQ2 (5% dla DQ8). Nieobecność żadnego z tych antygenów wiąże się z bardzo dużą, ujemną wartością predykcyjną rozpoznania celiakii szacowaną na ponad 99%, co praktycznie wyklucza tę chorobę [12]. Badaniami klinicznymi nad zależnością genotypu HLA‑DQ2/DQ8 od jelitowej flory bakteryjnej objęto niemowlęta, w celu minimalizacji wpływu czynników środowiskowych pojawiających się w trakcie życia człowieka. Genetyczne ryzyko rozwoju celiakii skorelowane było ze zmniejszoną koncentracją jelitowych bakterii Bifidobacterium i Actinobacteria oraz zwiększoną reprezentacją kolonii Escherichia, Shigella, Corynebacterium i Clostridium w porównaniu z grupą kontrolną, nieposiadającą antygenu DQ2. Ze względu na brak innych znaczących różnic pomiędzy niemowlętami stwierdzono, że genotyp HLA‑DQ2 może wpływać na wczesne formowanie składu flory bakteryjnej jelit, przyczyniając się do ryzyka wystąpienia celiakii [13]. Podobną zależność stwierdzono w największym z analizowanych badań, przeprowadzonym na 164 niemowlętach, w którym florę bakteryjną analizowano po 7 dniach od urodzenia oraz po 1 i 4 miesiącach. Genotypy odpowiadające allelom HLA‑DQ2/DQ8 warunkowały zmniejszoną kolonizację bakterii rodzaju Bifidobacterium [14].

Zasiedlanie układu pokarmowego przez bakterie modyfikowane jest przez czynniki genetyczne, epigenetyczne oraz środowiskowe – wszystko to składa się na patogenetyczne podłoże celiakii, a zależności przyczynowo‑skutkowe pomiędzy wymienionymi czynnikami są obecnie przedmiotem intensywnych badań. Wiele wskazuje jednak na to, że zmieniona flora bakteryjna jelit jest czynnikiem inicjującym pojawienie się objawów chorobowych celiakii, a nie odwrotnie [4].

Piśmiennictwo
1. Cenit M.C., Olivares M., Codoñer‑Franch P., Sanz Y.: Intestinal microbiota and celiac disease: cause, consequence or co‑evolution? Nutrients 2015, 17, 6900‑6923.
2. Koning F.: Pathophysiology of celiac disease. J Pediatr Gastr 2014, 59, 1‑4.
3. Galipeau H.J., Verdu E.F.: Gut microbes and adverse food reactions: Focus on gluten related disorders. Gut Microbes 2014, 5, 594‑605.
4. Cenit M.C., Codoñer‑Franch P., Sanz Y.: Gut microbiota and risk of developing celiac disease. J Clin Gastroenterol 2016, 50, 148‑152.
5. Losurdo G., Principi M., Iannone A., Ierardi E., Di Leo A.: The interaction between celiac disease and intestinal microbiota. J Clin Gastroenterol 2016, 50, 145‑147.
6. Wacklin P., Laurikka P., Lindfors K., Collin P., Salmi T., Lähdeaho M.L. i wsp.: Altered duodenal microbiota composition in celiac disease patients suffering from persistent symptoms on a long‑term gluten‑free diet. Am J Gastroenterol 2014, 109, 1933‑1941.
7. Di Cagno R., De Angelis M., De Pasquale I., Ndagijimana M., Vernocchi P., Ricciuti P. i wsp.: Duodenal and faecal microbiota of celiac children: molecular, phenotype and metabolome characterization. BMC Microbiol 2011, 11, 219.
8. Golfetto L., de Senna F.D., Hermes J., Beserra B.T., França F. da S., Martinello F.: Lower bifidobacteria counts in adult patients with celiac disease on a gluten‑free diet. Arq Gastroenterol 2014, 51, 139‑143.
9. Wacklin P., Kaukinen K., Tuovinen E., Collin P., Lindfors K., Partanen J. i wsp.: The duodenal microbiota composition of adult celiac disease patients is associated with the clinical manifestation of the disease. Inflamm Bowel Dis 2013, 19, 934‑941.
10. Sánchez E., Laparra J.M., Sanz Y.: Discerning the role of bacteroides fragilis in celiac disease pathogenesis. Appl Environ Microbiol 2012, 78, 6507‑6515.
11. Francavilla R., Ercolini D., Piccolo M., Vannini L., Siragusa S., De Filippis F. i wsp.: Salivary microbiota and metabolome associated with celiac disease. Appl Environ Microbiol 2014, 80, 3416‑3425.
12. Rashid M., Lee J.: Serologic testing in celiac disease: Practical guide for clinicians. Can Fam Physician 2016, 62, 38‑43.
13. Olivares M., Neef A., Castillejo G., Palma G.D., Varea V., Capilla A. i wsp.: The HLA‑DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing coeliac disease. Gut 2015, 64, 406‑417.
14. Palma G.D., Capilla A., Nova E., Castillejo G., Varea V., Pozo T. i wsp.: Influence of milk‑feeding type and genetic risk of developing coeliac disease on intestinal microbiota of infants: the PROFICEL study. PLoS One 2012, 7, e30791, 1‑10.

Źródło: Marciniec M., Kosikowski J.: Przywrócenie właściwego składu jelitowej flory bakteryjnej w leczeniu celiakii. Gastroenterologia Praktyczna 2016, 4 (33), 55-60.

poprzedni artykuł