Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej jest rzadką chorobą metaboliczną, która w postaci wczesnej ma przebieg ostry i prowadzi bez leczenia do śmierci pacjenta w wieku niemowlęcym. Postać późna ma przebieg przewlekły, może prowadzić do marskości i niewydolności wątroby. Obecnie dzięki dostępności szybkiego testu enzymatycznego wykonywanego z suchej kropli krwi istnieje możliwość szybkiej diagnostyki w grupach ryzyka. Dostępna jest również metoda leczenia enzymatycznego. Dlatego należy zwiększyć świadomość na temat tej choroby zarówno wśród pediatrów, jak i internistów.

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej (lysosomal acid lipase deficiency – LAL-D) jest bardzo rzadko rozpoznawanym schorzeniem, dziedziczącym się autosomalnie recesywnie. Białko LAL jest kodowane przez gen LIPA zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 10 w pozycji 10q23.31. Mutacja tego genu powoduje deficyt LAL prowadzący do odkładania estrów cholesterolu i triacylogliceroli m.in. w hepatocytach, śledzionie i makrofagach. Najczęściej mutacją jest c.894G>A stwierdzana u ponad 50% chorych na LAL-D [1]. W zależności od stopnia deficytu LAL wyróżnia się 2 fenotypy choroby: postać wczesną (dawniej zwaną chorobą Wolmana), występującą w okresie niemowlęcym, charakteryzującą się brakiem lub śladową aktywnością LAL, oraz postać późną (choroba spichrzania estrów cholesterolu, cholesteryl ester storage disease – CESD), zwykle występującą u starszych dzieci, lecz również u dzieci młodszych i dorosłych, charakteryzującą się obniżoną w różnym stopniu aktywnością LAL [2, 3]. Częstość występowania postaci wczesnej oszacowano na 1:350 -500 tys., a późnej na 1:40 -50 tys.; podkreśla się jednak niską wykrywalność LAL-D, a więc częstość występowania tej choroby może być większa [4, 5].

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny zależy od postaci choroby. Postać wczesna może charakteryzować się gwałtownymi objawami już w wieku noworodkowym i wczesnoniemowlęcym (wymioty, wzdęcie brzucha, biegunka tłuszczowa, narastająca hepato- i splenomegalia, zahamowanie przyrostu masy ciała), chociaż noworodek w pierwszych tygodniach życia zazwyczaj nie prezentuje objawów klinicznych. Zwapnienia nadnerczy są cechą charakterystyczną, ale niewystępującą u wszystkich chorych. Choroba prowadzi do włóknienia i marskości wątroby oraz niewydolności tego narządu, a czas przeżycia zwykle nie przekracza 12 miesięcy. Objawy postaci późnej zależą od stopnia deficytu LAL. Znaczny niedobór LAL u niemowląt może przebiegać podobnie jak postać wczesna, natomiast łagodny niedobór może objawiać się jedynie niewielkim wzrostem aktywności ALT, hipercholesterolemią i hepatosplenomegalią, a rokowanie jest ściśle związane z wczesnym rozwojem miażdżycy i zwiększonym ryzykiem sercowo‑naczyniowym [2‑6].

W badaniach laboratoryjnych pacjentów z LAL‑D stwierdza się: podwyższoną aktywność aminotransferaz, zaburzenia profilu lipidowego (podwyższone całkowite stężenie cholesterolu, LDL‑cholesterolu i triacylogliceroli, obniżone stężenie HDL‑cholesterolu). U niektórych chorych obserwuje się hiperbilirubinemię i wzrost GGTP oraz cechy hipersplenizmu. Badania radiologiczne (USG, TK) mogą ujawnić obecność zwapnień w nadnerczach. W obrazie morfologicznym bioptatu wątroby dominuje stłuszczenie drobnokropelkowe; stwierdza się również obecność piankowatych makrofagów [2‑6].

LAL‑D należy podejrzewać u dzieci i dorosłych ze stwierdzoną patologią wątroby (stłuszczenie drobnokropelkowe lub mieszane, hepatomegalia lub marskość wątroby o niewyjaśnionej etiologii, NAFLD/NASH z utrzymującą się podwyższoną aktywnością ALT pomimo redukcji masy ciała), u pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT i jednocześnie stwierdzonymi ww. zaburzeniami profilu lipidowego (w tym u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią) [2‑7].

Diagnostyka
Obecnie dostępny jest szybki test enzymatyczny z suchej kropli krwi oparty na potwierdzeniu zmniejszonej aktywności enzymu LAL (alternatywnie w leukocytach krwi obwodowej, hodowli fibroblastów skóry); potwierdzeniem jest identyfikacja patologicznego wariantu genu LIPA [5, 8].

Różnicowanie

Postać wczesną LAL‑D należy różnicować z chorobą Niemanna‑Picka typu C, chorobą Gauchera, glikogenozami, galaktozemią, neuroblastomą i zespołem hemofagocytarnym, a postać późną z niealkoholową chorobą stłuszczeniową watroby (NAFLD) i hiperlipidemią. Należy pamiętać o możliwości współistnienia NAFLD i LAL‑D [4, 7].

Leczenie

Leczenie objawowe postaci późnej obejmuje stosowanie diety ubogotłuszczowej i leków obniżających stężenie lipidów w surowicy. Niewydolność wątroby w przebiegu LAL‑D może być wskazaniem do przeszczepienia narządu. W niektórych przypadkach postaci wczesnej skuteczne okazało się przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), które może być traktowane jako leczenie przyczynowe [4‑6]. W ostatnich latach prowadzi się badania nad sebelipazą alfa (rekombinowany ludzki enzym LAL), która traktowana jest jako enzymatyczna terapia zastępcza zarówno w postaci wczesnej, jak i późnej [9, 10].

Piśmiennictwo

1. Reiner Z., Guardamagna O., Nair D. i wsp.: Lysosomal acid lipase deficiency – an under‑recognized cause of dyslipidemia and liver dysfunction. Atherosclerosis 2014, 235, 21‑30.
2. Bernstein D.L., Hulkova H., Bialer M.G., Desnick R.J.: Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol 2013, 58, 1230‑1243.
3. Burton B.K., Deegan P.B., Enns G.M., Guardamagna O., Horslen S., Hovingh G.K. i wsp.: Clinical features of lysosomal acid lipase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015, 61, 619‑625.
4. Jańczyk W., Socha P.: Deficyt kwaśnej lipazy lizosomalnej. [W:] P. Socha, D. Lebensztejn, D. Kamińska (red.), Gastroenterologia dziecięca, Media Press 2016, 302‑303.
5. Porto A.F.: Lysosomal acid lipase deficiency: diagnosis and treatment of Wolman and cholesteryl ester storage diseases. Pediatr Endocrinol Rev 2014, 12 (suppl. 1), 125‑132.
6. Jones S.A., Valayannopoulos V., Schneider E. i wsp.: Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genet Med 2016, 18, 452‑458.
7. Himes R.W., Barlow S.E., Bove K., Quintanilla N.M., Sheridan R., Kohli R.: Lysosomal acid lipase deficiency unmasked in two children with nonalcoholic fatty liver disease. Pediatrics 2016, 138 (epub ahead of print).
8. Hamilton J., Jones I., Srivastava R., Galloway P.: A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta 2012, 413, 1207‑1210.
9. Su K., Donaldson E., Sharma R.: Novel treatment options for lysosomal acid lipase deficiency: critical appraisal of sebelipase alfa. Appl Clin Genet 2016, 9, 157‑167.
10. Valayannopoulos V., Malinova V., Honzik T. i wsp.: Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol 2014, 61, 1135‑1142.

Źródło: Lebensztejn D.M., Socha P.: Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej. Gastroenterologia Praktyczna 2016, 4 (33), 65-66.

poprzedni artykuł