Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non‑alcoholic fatty liver disease – NAFLD) jest najczęstszą chorobą wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Może ona przebiegać pod postacią izolowanego stłuszczenia wątroby (non‑alcoholic fatty liver – NAFL), niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby z/lub bez włóknienia wątroby (non‑alcoholic steatohepatitis – NASH) do marskości i nowotworu tego narządu (hepatocarcinoma – HCC) włącznie [1, 2]. W piśmiennictwie są opisy dzieci, które zostały poddane przeszczepieniu wątroby z powodu NAFLD [3]. Morfologicznie stłuszczenie wątroby określa się jako występowanie nacieku tłuszczowego obejmującego ponad 5% hepatocytów. Z klinicznego punktu widzenia NAFLD rozpoznaje się u dzieci z jednoczasowym stwierdzeniem stłuszczenia wątroby w badaniach obrazowych (lub w badaniu morfologicznym bioptatu wątroby) i podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi oraz po wykluczeniu innych przyczyn stłuszczenia wątroby. U dzieci do lat 3 NAFLD jest rozpoznawana bardzo rzadko, a przyczyną stłuszczenia wątroby są najczęściej wrodzone wady metabolizmu. W wieku od 3 lat do 10 lat w diagnostyce stłuszczenia wątroby należy uwzględnić również wybrane choroby metaboliczne (np. chorobę Wilsona, wrodzony niedobór alfa‑1‑antyproteazy), celiakię, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, uszkodzenia polekowe (drug‑induced liver injury – DILI); w tej grupie wiekowej rozpoznaje się już NAFLD. Po 10. r.ż. NAFLD jest najczęstszą przyczyną stłuszczenia i przewlekłej patologii wątroby, lecz nadal należy wykluczyć wybrane choroby metaboliczne (np. chorobę Wilsona, wrodzony niedobór alfa‑1‑antyproteazy), celiakię, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, uszkodzenia polekowe, nadużywanie alkoholu i przewlekłe zakażenie HCV [4]. Po 10. r.ż. u dzieci rozpoznawany jest też zespół metaboliczny, a NAFLD jest uważana za wątrobową manifestację tego zespołu. Nasilenie choroby jest ściśle związane z obecnością składowych zespołu metabolicznego, takich jak: otyłość trzewna, insulinooporność, dyslipidemia czy zaburzenia sercowo‑naczyniowe. Potwierdzono, że u ok. 90% dzieci z NAFLD stwierdzono przynajmniej jedną cechę zespołu metabolicznego, a u ponad 30% rozpoznaje się zespół metaboliczny [5, 6]. Trzeba dodać, że według IDF (International Diabetes Federation) zespołu metabolicznego nie należy rozpoznawać do 10. r.ż., między 10. a 16. r.ż. obowiązują kryteria pediatryczne opierające się na ocenie poszczególnych parametrów w siatkach centylowych; kryteria diagnostyczne dla dorosłych obowiązują od 16. r.ż. [7].

Epidemiologia

Historia badań nad NAFLD/NASH u dzieci rozpoczęła się w 1983 r. i dotyczy pierwszych przypadków tej choroby opisanych przez Morana i wsp. [8]. Częstość występowania tej patologii wątroby u dzieci nie jest dokładnie oszacowana. Dane z badań autopsyjnych dzieci, które zginęły w wypadkach w USA, potwierdziły obecność stłuszczenia wątroby u ok. 10% badanych (częstość wzrastała od ok. 1% u dzieci w wieku 2‑4 lat do ponad 17% u młodzieży 15‑19‑letniej) [9]. Szacunkowe dane opierające się głównie na ocenie markerów zastępczych NAFLD (aktywność ALT, stłuszczenie narządu w USG) sugerują rozpoznanie NAFLD u 7,6% ogólnej populacji dziecięcej i 34,2% u dzieci otyłych [10]. Według zaleceń ESPGHAN (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) badania skriningowe w kierunku NAFLD należy prowadzić u dzieci powyżej 3. r.ż. z nadwagą/otyłością, wykonując USG jamy brzusznej i oznaczając aktywność ALT [4], natomiast NASPGHAN (North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) zaleca ocenę tylko ALT u dzieci z nadwagą lub otyłością i z innymi czynnikami ryzyka choroby [11]. Wykazano jednak, że skuteczność skriningu zalecanego przez NASPGHAN wynosi 26%, podczas gdy skrining ESPGHAN jest w stanie wykryć ponad 58% przypadków dzieci z NAFLD [12]. Należy również pamiętać, że schorzenie może także występować u chorych z prawidłowym BMI, ale z cechami otyłości trzewnej, czyli u tzw. metabolically obese lean NAFLD [13, 14].

Wybrane elementy patogenezy NAFLD u dzieci

Obecnie szeroko akceptowaną teorią próbującą wytłumaczyć patogenezę NAFLD/NASH jest tzw. teoria wielu uderzeń (multiple‑hit theory), według której nieprawidłowy tryb życia (wysokokaloryczna dieta, niewystarczający wysiłek fizyczny) stanowi "pierwsze uderzenie" i prowadzi do zwiększonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, co w połączeniu z narastającą insulinoopornością jest przyczyną ektopowego gromadzenia triacylogliceroli w wątrobie [15]. Wydaje się, że dużą rolę odgrywa nadmierne spożycie fruktozy u dzieci, co doprowadziło do wprowadzenia terminu "fruktoholizm" i fructoholic liver disease [16]. Ponadto oprócz gromadzenia triacylogliceroli w hepatocytach należy brać pod uwagę rolę ceramidów indukujących insulinooporność i lipotoksyczność [17]. Następstwem jest nasilenie stresu oksydacyjnego i odpowiedzi zapalnej, prowadzącej u niektórych pacjentów do włóknienia narządu [15]. Coraz więcej badań potwierdza udział czynnika genetycznego. Wykazano, że niektóre polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNPs) są związane z NAFLD u dzieci (np. PNPLA3 rs738409, GCKR rs1260326 i rs780094, UCP2 rs659366) [18, 19]. Ponadto wykazano, że PNPLA3, LYPLAL1 i UCP2 są odpowiedzialne za zmiany okołowrotne (stłuszczenie, zapalenie i włóknienie) charakterystyczne dla NASH u dzieci [20]. Potwierdzono też w badaniach dotyczących mikro‑RNA ich rolę w zaburzeniach metabolizmu lipidów i wątrobowej fibrogenezie (np. miR‑122) [21].

Kolejnym elementem patogenezy NAFLD są zaburzenia mikrobioty jelitowej. Dysbioza odgrywa rolę w zwiększonej przepuszczalności jelita, której konsekwencją jest przenikanie produktów bakterii (np. lipopolisacharydów, peptydoglikanów, bakteryjnego DNA) do krążenia wrotnego. To zaburzenie osi jelitowo‑wątrobowej predysponuje do rozwoju procesu zapalnego wątroby i progresji choroby. Ocena mikrobiomu u dzieci z NAFLD/NASH nie przyniosła jak dotąd jednoznacznego ustalenia gatunku bakterii, któremu można przypisać powstanie NAFLD lub progresję do NASH, chociaż wydaje się, że czynnikiem sprawczym może być wzrost ilości Actinobacteria, a zmniejszenie Bacteroides [22, 23]. W patogenezie NAFLD/NASH biorą również udział tzw. organokiny, białka o parakrynnym i/lub endokrynnym działaniu, które wpływają na metabolizm lipidów oraz węglowodanów. Do organokin zalicza się adipokiny (produkowane głównie przez tkankę tłuszczową), miokiny (głównie produkowane przez mięśnie szkieletowe) i hepatokiny (głównie produkowane przez hepatocyty) [24].

Piśmiennictwo

Źródło: Fragment artykułu: Lebensztejn D.M.: Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby u dzieci. Gastroenterologia Praktyczna 2020, 1 (46), 89-93.